Эламипретид известный также как ЭЛАМ, а ранее известный как SS-31 (Szeto-Schiller 31); MTP-131 или Бендавия (Bendavia), представляет собой небольшой, проницаемый для клеток тетрапептид (D-Arg-диметилTyr-Lys-Phe-NH2), который является одним из пептидов Szeto-Schiller (SS), которые, как известно, избирательно воздействуют на внутреннюю митохондриальную мембрануZhao, K., Zhao, G. M., Wu, D., Soong, Y., Birk, A. V., Schiller, P. W., & Szeto, H. H. (2004). Cell-permeable peptide antioxidants targeted to inner mitochondrial membrane inhibit mitochondrial swelling, oxidative cell death, and reperfusion injury. The Journal of biological chemistry, 279(33), 34682-34690. Szeto, H. H., & Schiller, P. W. (2011). Novel therapies targeting inner mitochondrial membrane—from discovery to clinical development. Pharmaceutical research, 28, 2669-2679. . SS-31 избирательно связывается с кардиолипином, что предотвращает превращение кардиолипином цитохрома с в , защищая при этом его функцию переноса электронов. Это предотвращает образование АФК в цепи переноса электроновBirk, A. V., Chao, W. M., Bracken, C., Warren, J. D., & Szeto, H. H. (2014). Targeting mitochondrial cardiolipin and the cytochrome c/cardiolipin complex to promote electron transport and optimize mitochondrial ATP synthesis. British journal of pharmacology, 171(8), 2017-2028. . В результате SS-31 защищает структуру митохондриальных крист и способствует окислительному фосфорилированиюSzeto, H. H. (2014). First‐in‐class cardiolipin‐protective compound as a therapeutic agent to restore mitochondrial bioenergetics. British journal of pharmacology, 171(8), 2029-2050. .
Эламипретид представляет собой фармакологический агент, воздействие которого на митохондрии позволяет улучшить физиологические показатели при митохондриальных миопатиях и при старении.Whitson, J. A., Bitto, A., Zhang, H., Sweetwyne, M. T., Coig, R., Bhayana, S., … & Rabinovitch, P. S. (2020). SS‐31 and NMN: Two paths to improve metabolism and function in aged hearts. Aging Cell, 19(10), e13213. Sabbah, H. N., Gupta, R. C., Kohli, S., Wang, M., Hachem, S., & Zhang, K. (2016). Chronic therapy with elamipretide (MTP-131), a novel mitochondria-targeting peptide, improves left ventricular and mitochondrial function in dogs with advanced heart failure. Circulation: Heart Failure, 9(2), e002206.
Лечение с помощью SS-31 обратило вспять возрастное снижение максимальной продукции митохондриального АТФ (ATPmax) и сопряжения окислительного фосфорилирования (P/O); восстанавливает окислительно-восстановительный гомеостаз, улучшает качество митохондрий и повышает толерантность к физической нагрузке у старых мышей без увеличения содержания митохондрийCampbell, M. D., Samuelson, A. T., Chiao, Y. A., Sweetwyne, M. T., Ladiges, W. C., Rabinovitch, P. S., & Marcinek, D. J. (2023). Intermittent treatment with elamipretide preserves exercise tolerance in aged female mice. GeroScience, 1-11 Campbell, M. D., Duan, J., Samuelson, A. T., Gaffrey, M. J., Merrihew, G. E., Egertson, J. D., ... & Marcinek, D. J. (2019). Improving mitochondrial function with SS-31 reverses age-related redox stress and improves exercise tolerance in aged mice. Free Radical Biology and Medicine, 134, 268-281. Siegel, M. P., Kruse, S. E., Percival, J. M., Goh, J., White, C. C., Hopkins, H. C., ... & Marcinek, D. J. (2013). Mitochondrial‐targeted peptide rapidly improves mitochondrial energetics and skeletal muscle performance in aged mice. Aging cell, 12(5), 763-771. Nickel, K., Zhu, L., Mangalindan, R., Snyder, J. M., Tucker, M., Whitson, J., ... & Ladiges, W. (2022). Long-term treatment with Elamipretide enhances healthy aging phenotypes in mice. Aging pathobiology and therapeutics, 4(3), 76-83. .
На моделях инфаркта миокарда и ишемически-реперфузионного повреждения у животных эламипретид дал многообещающие результаты, продемонстрировав уменьшение размера инфаркта и улучшение сократительной функции левого желудочка (ЛЖ)Dai, W., Shi, J., Gupta, R. C., Sabbah, H. N., Hale, S. L., & Kloner, R. A. (2014). Bendavia, a mitochondria-targeting peptide, improves postinfarction cardiac function, prevents adverse left ventricular remodeling, and restores mitochondria-related gene expression in rats. Journal of cardiovascular pharmacology, 64(6), 543-553. Werbner, B., Tavakoli-Rouzbehani, O. M., Fatahian, A. N., & Boudina, S. (2023). The dynamic interplay between cardiac mitochondrial health and myocardial structural remodeling in metabolic heart disease, aging, and heart failure. The journal of cardiovascular aging, 3(1). Brown, D. A., Hale, S. L., Baines, C. P., Rio, C. L. D., Hamlin, R. L., Yueyama, Y., ... & Kloner, R. A. (2014). Reduction of early reperfusion injury with the mitochondria-targeting peptide bendavia. Journal of cardiovascular pharmacology and therapeutics, 19(1), 121-132. , в частности, путем подавления кардиального фиброза в пограничной зоне инфарктного сердцаShi, J., Dai, W., Hale, S. L., Brown, D. A., Wang, M., Han, X., & Kloner, R. A. (2015). Bendavia restores mitochondrial energy metabolism gene expression and suppresses cardiac fibrosis in the border zone of the infarcted heart. Life sciences, 141, 170-178.
Тем не менее в клинических испытаниях у пациентов с различными фенотипами сердечной недостаточности (NCT02814097, NCT02914665, NCT02788747) эламипретид не показал многообещающих результатов. Это можно объяснить быстрой деградацией пептида в кровотоке, хотя и были сделаны некоторые модификации для уменьшения деградации этого пептида, такие как переключение с L-аминокислоты на D-аминокислоту в первом положении сделавшее его устойчивым к аминопептидазной активности, а также С-концевое амидирование для снижения подверженности гидролизу. Кроме того, были разработаны биоконъюгаты эламипретида для образования устойчивых к деградации наночастиц, декорированных эламипретидом.Gendron, A., Domenichini, S., Zanna, S., Gobeaux, F., Piesse, C., Desmaële, D., & Varna, M. (2023). Development and Characterization of Innovative Multidrug Nanoformulation for Cardiac Therapy. Materials, 16(5), 1812.
В 2025 г. был одобрен для лечения синдрома Барта.
Примечания
Ссылки Elamipretide
Категория:Митохондрии *