Феррохелатаза, также протопорфирин феррохелатаза или протогем ферро-лиаза (протопорфиринобразующая) — фермент (КФ 4.98.1.1) из класса лиаз, который катализирует последнюю (8-ю) реакцию биосинтеза гема — превращение молекул протопорфирина IX в гем Б. У человека фермент кодируется геном FECH, локализованный на коротком плече (p-плече) 18-й хромосомы. Реакция, катализируемая данным ферментом:

протогем (гем Б) + 2H+ = протопорфирин IX + Fe+2.

Феррохелатаза обнаруживается в больших количествах в митохондриях эритропоэтических клеток (проэритробластах, эритробластах, ретикулоцитах) и гепатоцитах печени.

Структура Феррохелатаза человека представляет собой гомодимер, состоящий из двух полипептидных цепей, включающие 359 аминокислотных остатков. Его общая молекулярная масса составляет 85,07 кДа. Каждая субъединица состоит из пяти областей: последовательности митохондриальной локализации, N-концевого домена, двух складчатых доменов и С-концевого удлинения. Остатки 1-62 образуют домен митохондриальной локализации, который расщепляется в посттрансляционной модификации. Свёрнутые домены содержат в общей сложности 17 α-спиралей и 8 β-листов. С-концевое удлинение содержит три из четырёх цистеиновых остатков (Cys-403, Cys-406, Cys-411), которые координируют каталитический железосерный кластер (2Fe-2S). Четвёртый координирующий цистеин находится в N-концевом домене (Cys-196).

Активный карман феррохелатазы состоит из двух гидрофобных «губ» и гидрофильной внутренней части. Гидрофобные «губы», состоящие из высококонсервативных остатков 300—311, обращены к внутренней митохондриальной мембране и облегчают прохождение через мембрану малорастворимого субстрата протопорфирина IX и продукта гема. Внутренняя часть кармана активного центра содержит высококонсервативную кислую поверхность, которая облегчает извлечение протонов из протопорфирина. Остатки гистидина и аспартата примерно в 20 ангстремах (2 нм) от центра активного центра на стороне митохондриального матрикса фермента координируют связывание ионов металлов.

Механизм катализа

Механизм металлирования (связывание ионов железа) протопорфирина человека остаётся в стадии изучения. Многие исследователи выдвинули гипотезу о том, что искажение макроцикла порфирина является ключом к катализу. Исследователи, изучающие феррохелатазу Bacillus subtilis, предлагают механизм введения железа в протопорфирин, при котором фермент плотно захватывает кольца B, C и D, изгибая кольцо A на 36°. Обычно кольцо А плоское и данное искажение подвергает неподелённую пару электронов азота в кольце A мигрировать к иону Fe2+. Последующее исследование выявило искажение на 100° в протопорфирине, связанное с феррохелатазой человека. Высококонсервативный остаток гистидина (His-183 у B. subtilis, His-263 у человека) необходим для определения типа искажения, а также действует как исходный акцептор протона из протопорфирина. Анионные остатки образуют путь, облегчающий отвод протонов от каталитического гистидина. Фратаксин связывает железо с матриксной стороны феррохелатазы, где остатки аспартата и гистидина в обоих белках координируют перенос железа в феррохелатазу. Два остатка аргинина и тирозина в активном центре (Arg-164, Tyr-165) могут осуществлять окончательное металлирование.

Функции В процессе биосинтеза гема феррохелатаза катализирует встраивание двухвалентного железа (Fe2+) в протопорфирин IX с образованием гема Б. Фермент локализован на обращённой к матриксу стороне внутренней митохондриальной мембраны. Феррохелатаза является наиболее известным представителем семейства ферментов, которые добавляют катионы двухвалентных металлов к тетрапиррольным структурам. Например, хелатаза магния добавляет магний к протопорфирину IX на первой стадии биосинтеза бактериохлорофилла.

Гем Б является важной простетической группой многих белков и ферментов. В частности, гем Б играет ключевую роль в качестве переносчика кислорода в гемоглобине в эритроцитах и миоглобине в мышечных клетках. Кроме того, гем Б обнаружен в цитохроме b, ключевом компоненте убихинол-цитохром с оксидоредуктазы (комплекс III) окислительного фосфорилирования.

Клиническое значение Дефекты феррохелатазы создают накопление протопорфирина IX, вызывая заболевание эритропоэтическую протопорфирию (ЭПП). Заболевание может быть результатом различных мутаций гена FECH, большинство из которых носят аутосомно-доминантный характер с низкой клинической пенетрантностью. Клинически у пациентов с ЭПП проявляется ряд симптомов, от бессимптомных до крайне болезненной светочувствительности. Менее чем в пяти процентах случаев накопление протопорфирина IX в печени приводит к холестазу (блокировке оттока жёлчи из печени в тонкую кишку) и терминальной печёночной недостаточности.

В случаях отравления свинцом происходит ингибирование активности феррохелатазы, что частично приводит к порфирии.

Взаимодействия Феррохелатаза взаимодействует со многими другими ферментами, участвующими в биосинтезе, катаболизме и транспорте гема, включая протопорфириногеноксидазу, АЛК-синтазу, ABCB10, ABCB7, сукцинил-КоА-синтетазу и митоферрин-1. Многочисленные исследования показали существование олигомерного комплекса, который обеспечивает передачу субстрата и координацию общего метаболизма железа и порфирина по всей клетке. N-метилмезопорфирин (N-MeMP) является конкурентным ингибитором протопорфирина IX и считается аналогом переходного состояния. Таким образом, N-MeMP широко используется в качестве стабилизирующего лиганда для определения структуры с помощью рентгеновской кристаллографии. Фратаксин действует как шаперон Fe2+ и образует комплексы с феррохелатазой на стороне митохондриального матрикса. Феррохелатаза также может вставлять ионы других двухвалентных металлов в протопорфирин. Некоторые ионы, такие как Zn2+, Ni2+ и Co2+, образуют другие металлопорфирины, в то время как ионы более тяжёлых металлов, такие как Mn2+, Pb2+, Hg2+ и Cd2+, препятствуют высвобождению продукта после металлирования.

См. также Лиазы Цинк-протопорфирин Порфирии

Примечания

Категория:Гены 18-й хромосомы человека