Обходные пути биосинтеза андрогенов () — название метаболических путей, в которых синтезируются мужские половые гормоны (андрогены) из стероидов, содержащих 21 атом углерода (C21), путём их 5α-восстановления без участия тестостерона и андростендиона в качестве промежуточных метаболических продуктов. Первый из обходных путей был описан в 2003 году у животных как цепочка реакций, начинавшаяся с 17α-гидроксипрогестерона и завершавшаяся 5α-дигидротестостероном. В 2004 году эта цепочка реакций была подтверждена и у людей. Кроме этого, у людей было обнаружено несколько других путей, которые также в обход стадий синтеза тестостерона и андростендиона приводят к синтезу 11-оксоандрогенов — агонистов рецепторов андрогенов, равных по силе воздействия тестостерону или 5α-дигидротестостерону. Эти метаболические пути присутствуют не только у человека, но и у других млекопитающих, и были изучены у мышей, крыс и кенгуру.

Обходные пути являются альтернативой обычному пути, включающему тестостерон и андростендион в качестве конечных или промежуточных элементов. Они также важны для здоровья человека, как и обычный путь. Нарушения в обходных путях могут приводить к неоднозначности определения пола (вирилизации наружных половых органов) у новорождённых девочек и недостаточному развитию половых органов у новорождённых мальчиков. У взрослых людей нарушения работы обходных путей могут приводить к избытку андрогенов и к таким болезням, как поликистоз яичников или рак предстательной железы.

Обходные пути биосинтеза андрогенов регулируются рядом ферментов, таких как SRD5A1/SRD5A2, AKR1C2/AKR1C4 и CYP17A1. Мутации в генах, кодирующих эти ферменты, могут привести к нарушению функционирования обходных путей, что влечёт различные клинические последствия. Исследования обходных путей биосинтеза андрогенов — активная область современной науки, и их понимание может иметь практическое значение для разработки методов лечения и контроля состояний, связанных с недостаточной или избыточной выработкой андрогенов.

Функция

Механизм воздействия андрогенов на организм основан на связывании молекул этих гормонов с андрогеновыми рецепторами, расположенными в цитозоле клеток. После связывания, рецепторы перемещаются в ядро клетки и контролируют процесс транскрипции генов путём взаимодействия с андроген-чувствительными элементами. Этот механизм играет ключевую роль в формировании половой дифференциации эмбриона и достижении половой зрелости, а также регулирует многие функции организма, не обязательно связанные с полом, например минерализацию костей или рост волос.

Различные андрогены оказывают различное влияние на андрогеновые рецепторы, так как они имеют разную степень связывания и активации рецепторов. Под клинически значимыми андрогенами понимаются те андрогены, которые оказывают сильное влияние на развитие и функционирование мужских половых признаков, в отличие от клинически незначимых андрогенов, которые имеют низкую биологическую активность или быстро метаболизируются в другие стероиды. Клинически незначимые андрогены не оказывают существенного влияния на развитие и функционирование мужских или женских половых признаков, но они могут быть продуктами метаболизма более активных андрогенов, таких как тестостерон, или их прекурсорами (предшественниками в метаболическом пути).

Обходные пути биосинтеза андрогенов — важные метаболические процессы, которые участвуют в формировании клинически значимых андрогенов из C21 стероидов (прегнанов, таких как прогестерон и 17α-гидроксипрогестерон (17OHP)) посредством их 5α-восстановления, то есть посредством восстановительной химической реакции, приводящей к изменению функциональной группы, находящейся в позиции 5α стероидного (стеранового) ядра молекулы. Эти пути идут в обход стадий синтеза тестостерона и андростендиона — стадий, которые присутствуют в обычном пути биосинтеза андрогенов . C21-стероиды обозначаются так потому, что их молекулы имеют 21 атом углерода, то есть химические формулы начинаются с «C21», например C21H30O2 — формула прогестерона.

В 2004 году 5α-восстановление 17OHP было описано в медицинской литературе как длинный метаболический путь, который в итоге приводит к выработке 5α-дигидротестостерона (DHT) в конечных тканях. За два первых десятилетия XXI века было обнаружено ещё несколько путей, которые также в обход стадий синтеза тестостерона и андростендиона приводили к выработке 11-оксоандрогенов, являющихся полноценными андрогенами и воздействующих на андрогеновые рецепторы аналогично тестостерону или DHT.

Эти метаболические пути присутствуют не только у человека, но и у других млекопитающих, и были изучены у мышей, крыс и кенгуру. Вид кенгуру Евгении (, ) является предметом изучения процессов половой дифференциации и полового развития в контексте биосинтеза андрогенов благодаря тому, что половая дифференциация у этого вида происходит только после рождения: яички начинают формироваться через два дня, а яичники только на восьмой день после рождения. Это позволяет изучать не только влияние гормонов на организм с начала процесса половой дифференциации, но и пути биосинтеза этих гормонов, когда кенгуру уже родился, а не находится в плаценте как у других млекопитающих, что затрудняет наблюдение и воздействие.

Открытие обходного пути биосинтеза DHT у кенгуру Евгении в 2003 году расширило понимание процессов выработки андрогенов у людей и внесло вклад в разработку методов лечения и контроля состояний, связанных с недостаточной или избыточной выработкой андрогенов. Примерами таких состояний являются вирилизация наружных половых органов у новорождённых девочек или, напротив, недостаточное развитие половых органов у мальчиков. Также отмечаются такие проявления как акне, аменорея, проблемы с вынашиванием беременности, облысение по мужскому типу и хирсутизм (избыточный рост волос по мужскому типу на лице женщин), поликистоз яичников и рак предстательной железы. Все перечисленные состояния связаны с нарушениями биосинтеза и метаболизма андрогенных соединений в организме.

Биохимия

Обходной путь биосинтеза дигидротестостерона

Первым и основным этапом обходного пути биосинтеза андрогенов является 5α-восстановленние прогестерона или 17α-гидроксипрогестерона (17OHP), а затем следует цепочка преобразований, приводящая к 5α-дигидротестостерону (DHT) альтернативным путём, минуя типичные промежуточные соединения — андростендион и тестостерон.

Этот путь активируется во время нормального внутриутробного развития и приводит к ранней мужской половой дифференциации. Впервые он был описан у сумчатых, а затем подтверждён у людей. Как обычный, так и обходной пути биосинтеза DHT необходимы для нормального развития мужских половых органов у человека, поэтому дефекты обходного пути от 17OHP или прогестерона к DHT приводят к недостаточному развитию половых органов у эмбрионов мужского пола, поскольку плацентарный прогестерон является предшественником для биосинтеза DHT через обходной путь.

При дефиците 21-гидроксилазы или дефиците оксидоредуктазы цитохрома Р450, этот путь может быть активирован независимо от возраста и пола даже при незначительном повышении уровня циркулирующего 17OHP.

В то время как реакция 5α-восстановления (восстановительная химическая реакция в позиции 5α ядра молекулы стероида) является последней трансформацией в обычном пути биосинтеза андрогенов, эта реакция в обходных путях к DHT является первой. Эти обходные пути начинаются с 5α-восстановления либо 17OHP, либо прогестерона, которые в конечном итоге превращаются в DHT.

Путь, начинающийся от 17α-гидроксипрогестерона Первым этапом этого пути является 5α-восстановление 17OHP до 5α-прегнан-17α-ол-3,20-диона (17OHDHP), который также известен как 17α-гидроксидигидропрогестерон. Эту реакцию катализирует фермент SRD5A1.

17OHDHP затем преобразуется в 5α-прегнан-3α,17α-диол-20-он (5α-Pdiol) посредством 3α-восстановления изоферментом 3α-гидроксистероид дегидрогеназы (AKR1C2 и AKR1C4) или ферментом HSD17B6, который также обладает 3α-восстановительной активностью. 5α-Pdiol также известен как 17α-гидроксиаллопрегнанолон или 17OH-аллопрегнанолон.

5α-Pdiol затем преобразуется в 5α-андростан-3α-ол-17-он, также известный как андростерон (AST), за счёт 17,20-лиазной активности фермента CYP17A1, который отщепляет боковую цепь (связь C17-C20) от стероидного (стеранового) ядра молекулы, превращая стероид С21 (прегнан) в стероид С19 (андростан или андроген).

На следующем этапе, AST 17β-восстанавливается до 5α-андростан-3α,17β-диола (3α-diol) с помощью фермента HSD17B3 или AKR1C3.

Последним этапом является 3α-окисление 3α-diol в конечных тканях до DHT, ферментом, обладающим активностью 3α-гидроксистероидоксидазы, таким как AKR1C2, HSD17B6, HSD17B10, RDH16, RDH5 и DHRS9. Это окисление не требуется в обычном пути биосинтеза DHT.

Всю цепочку стероидов на этом пути можно изобразить следующим образом: 17OHP → 17OHDHP → 5α-Pdiol → AST → 3α-diol → DHT.

Путь, начинающийся от прогестерона Путь от прогестерона к DHT подобен описанному выше пути от 17OHP к DHT, но исходным субстратом для 5α-редуктазы здесь является прогестерон, а не 17OHP. Плацентарный прогестерон у плода мужского пола является исходным материалом для обходного пути, который действует во многих негонадных тканях.

Первым шагом на этом пути является 5α-восстановление прогестерона до 5α-дигидропрогестерона (5α-DHP) с помощью фермента SRD5A1.

Затем 5α-DHP превращается в аллопрегнанолон (AlloP5) посредством 3α-восстановления с помощью AKR1C2 или AKR1C4.

Затем AlloP5 превращается в 5α-Pdiol под действием 17α-гидроксилазной активности CYP17A1.

Затем этот путь протекает также, как и путь, который начинается с 17OHP, и его можно изобразить следующим образом: прогестерон → 5α-DHP → AlloP5 → 5α-Pdiol → AST → 3α-diol → DHT.

11-оксоандрогены

Номенклатура Префикс «11-оксо» применительно к стероиду означает присутствие в его молекуле атома кислорода в виде оксо (=O) функциональной группы, присоединённой к атому углерода в позиции 11 ядра стероида. В некоторых источниках, описывающих классы и группы стероидов, можно встретить префикс «11-кето», например, «11-кетостероид». В химии префикс «кето» широко используется для обозначения карбонильной группы (С=О) кетонов, в молекулах которых она связана с двумя углеводородными радикалами (R1-CO-R2), при этом углерод считается включённым в карбонильную группу (например, метилэтилкетон). Однако согласно рекомендациям Объединённой комиссии по биохимической номенклатуре 1989 года при наименовании стероидов, особенно для классификации и группировки стероидных соединений, префиксу «кето» следует предпочитать префикс «оксо», например, «11-оксостероиды» вместо «11-кетостероиды». Таким образом, при формировании названий стероидов во избежание дублирования атомы углерода С=О-группы отражаются в названии только как часть углеродного скелета ядра без повторного их упоминания в качества составляющей карбонильной группы.

Обходные пути биосинтеза 11-оксоандрогенов

Есть два известных 11-оксоандрогена: 11-кетотестостерон (11KT) и 11-кетодигидротестостерон (11KDHT), которые обладают такой же способностью к связыванию и активации рецепторов андрогенов, как тестостерон и DHT соответственно. В некоторых работах предполагается, что, хотя 11-гидроксиандрогены, такие как 11-гидрокситестостерон (11OHT) и 11-гидроксидигидротестостерон (11OHDT) могут не обладать значительной андрогенной активностью, они все же могут быть важными предшественниками андрогенных молекул 11KT и 11KDHT. Относительная важность андрогенов в их влиянии на организм зависит от их активности, от их концентрации в крови и в тканях и от их стабильности. Было установлено, что стероиды 11-гидроксиандростендион (11OHA4) и 11-кетоандростендион (11KA4) обладают минимальной андрогенной активностью, но остаются важными молекулами в этом контексте, поскольку они действуют как предшественники биологически-активных андрогенов.