Остров издревле являлся местом промысла каланов и других морских животных, обитающих в его прибрежных водах. В историческую эпоху коренными жителями острова были айны, хотя до второй половины XVIII века их постоянных поселений на Урупе не было. Айны как северных, так и южных Курильских островов съезжались сюда в охотничью пору, поэтому остров был и местом встреч для торга между данными туземцами.
В спорном статусе Первые высадки 20 июня 1643 года экспедиция голландского моряка Маартена Герритсена де Фриза обнаружила пролив между островами Итуруп и Уруп (в настоящее время пролив Фриза). Де Фриз по ошибке посчитал остров Итуруп (и, соответственно, находящийся ещё южнее Кунашир) северо-восточной оконечностью Хоккайдо (который тогда назывался Эдзо), а Уруп — частью Американского континента. В тот же день 20 июня голландские моряки впервые высадились на Урупе. 23 июня 1643 года де Фриз установил на плоской вершине высокой горы острова Урупа деревянный крест и объявил эту землю собственностью Голландской Ост-Индской компании.
В 1712—1713 гг. по распоряжению приказчика В. Колесова, действовавшего по указанию правительства, Курильские острова посещал И. Козыревский. По возвращении И. Козыревский доложил В. Колесову о своем путешествии и «составил тем островам чертеж и даже до Матсманского острова» (т. е. до Хоккайдо).
В 1726 году И.Козыревский докладывал В.Берингу, что он «на ближних морских островах был и другие видел и самовластных народов проведал»Российский государственный архив древних актов. Фонд Портфель Миллера, №533, д.2, л.18. Согласно добытым им сведениям, «итурупцы и урупцы самовластно живут и не в подданстве»Российский государственный архив древних актов. Фонд Портфель Миллера, №533, д.8, л.8 (т.е. были независимы).
Во времена «описей» второй половины 18 — начала 19 века остров также имел номерное обозначение в составе Курильской гряды — Восемнадцатый.
В 1766 году по указанию сибирского губернатора Д. И. Чичерина к южным Курильским островам были отправлены тойон (вождь) с острова Парамушир Никита Чикин и сотник с Камчатки Иван Чёрный. Им надлежало «уговаривать курильцев в подданство, не оказывая при том, не только делом, но и знаком грубых поступков и озлобления, но привет и ласку». Однако Чикин скоропостижно умер и во главе экспедиции встал Чёрный. На зимовку 1768/1769 годов он остановился на 18-м острове (Урупе) на берегу единственной пригодной гавани Алеутка (Ванинау).
Чёрный оставил следующее описание Урупа: 18-й остров по курильскому названию Уруп, по переводу значит, что в состоящем посредине острова на северной стороне озера, называемом Топосовременное озеро Токотан, имеется рыба красная... На острову имеются лисицы бурыя, сиводущатыя«Сиводушки» — рыжие лисицы, имеющие темно-синее («сивое») горло («душку»). и красныя, добротою плохия, а по восточной стороне — бобры и нерпы, и для ловли их в летнее время приходят сюда с 19-го острова мохнатые курильцы. Лесу березоваго и таловаго, годнаго для строения тамошних юрт, довольно, а прочий лес, как и на других островах; для пищи кореньев, трав и пучек, в том числе на лопаткет.е. на полуострове морковных, довольно; только ягод кроме почти одной рябины, нет.
Во время зимовки Чёрный пил, браконьерствовал и издевался как над своими спутниками — казаками, так и над айнами.
В 1770 году к Урупу подходило судно якутского купца П. Протодьяконова для промысла каланов и останавливалось на зимовку в одной из бухт южного побережья.
Озлобленные действиями Чёрного и других купцов, айны в 1771 году взбунтовались и перебили многих русских на островах Чирпой (точнее, Маканрур, объединяемый с Чирпоем и Брат-Чирпоевым в единый условный 17-й островПолонский А. С. Курилы / Вступ. ст. и примеч. В. О. Шубина // Краеведческий бюллетень. 1994. N3. 192c.) и Уруп.
Первое русское поселение (Антипина-Шабалина) В 1770-е сибирские власти, стремясь закрепить Курильские острова за Россией, разработали план создания на острове Уруп русского поселения, торговой базы и укрепленияФ. Н. Громов, В. Ю. Грибовский. Три века Российского флота.
В 1774 году было снаряжено судно якутского купца П.С. Лебедева-Ласточкина «Екатерина», но оно затонуло у берегов Камчатки.
В 1775 году Лебедев-Ласточкин пригласил в компанию молодого рыльского купца Г.И. Шелихова и снарядил вместе с ним судно «Св. Николай» с 45 работными людьми, 1 боцманом и 3 матросами. Во главе экспедиции был поставлен сибирский дворянин Иван Михайлович Антипин, знавший японский язык.
Первое поселение на Урупе просуществовало около десяти лет с 1776 по 1785 гг. «Св. Николай» вышел из Петропавловска 24 июня 1775 года. К Урупу он подошел в конце июля 1776 года. И. Антипин побоялся войти в бухту на южной стороне острова, где раньше зимовало судно П. Протодьяконова, из-за айнов, которые в свое время враждовали с русскими, мстя им за жестокости. И. Антипин повел судно вдоль берега, выискивая другую подходящую пристань. Она была найдена, но вытащить судно на берег не удалось, и осенние бури его разбили, но все снаряжение было спасено.
Лебедев-Ласточкин, узнав о гибели «Св. Николая» и неурядицах в компании на Урупе, отправил в помощь Антипину иркутского посадского Дмитрия Яковлевича Шабалина с людьми на двух байдарах. Одновременно он с помощью сибирского губернатора Ф.Г. Немцева снарядил в Охотском порту бригантину «Св. Наталия». На ней отправились на Уруп штурман Михаил Петушков, новые промышленники, среди которых был сольвычегодский крестьянин Василий Корнилович Звездочётов, впоследствии сыгравший большую роль в освоении острова.
10 сентября 1777 года «Св. Наталия» вышла из Охотска и в октябре, сообщившись в пути с отрядом Д. Шабалина, прибыла на Уруп. «Разгрузя судно и соединив всех промышленных в одну компанию, остались на том острове зимовать».
Весной 1778 года Д.Шабалин с отрядом на трех байдарах отравился на южные острова «для приведения “мохнатых" в подданство, разведывания неизвестных земель и живущих на них, определения числа народов и жилищ их для свидания с японцами». Ему с успехом удалось выполнить поставленную задачу и даже договориться с японцами о встрече в условленном месте для торговли и продолжения переговоров через год, после чего «Св. Наталия» вернулась в Охотск 29 августа 1778 года.
П.С. Лебедев-Ласточкин, обрадованный удачным исходом экспедиции и желая поправить свои дела, немедленно приступил к подготовке нового плавания. 7 сентября того же года «Св. Наталия», нагруженная «...разными российскими и немецкими товарами» отправилась в путь. Начальником экспедиции был Д. Шабалин, переводчиком — И. Антипин, а мореходом — штурманский ученик Ф. Путинцев. В сентябре 1778 года судно снова прибыло на Уруп в бухту Ванинау и было поставлено на отстой в устье речки, где участники похода зимовали и занимались промыслами. Летом 1779 г. «Св. Наталия» с экспедицией Д. Шабалина и И. Антипина прибыла к берегам о-ва Матсмай. Здесь завязывается торговля с японцами и ведутся переговоры о дальнейших торговых сношениях. Однако 5 сентября 1779 года японские власти запретили торговлю и даже попытались воспрепятствовать русским посещать острова Кунашир и Итуруп.
После 1779 года в экономике поселения наступила кризисная полоса, так как императрица Екатерина II избавила айнов от обязанности платить казакам ясак.
Навигация подходила к концу, поэтому «Св. Наталия» 29 октября 1779 года возвратилась на Уруп и встала на зимовку, которая прошла как никогда плохо. В своем донесении И. Антипин ярко описал невзгоды и беды, выпавшие на долю зимовщиков. Некоторые из них, не выдержав тягот зимовки (сурового климата, грубой пищи, плохого жилья), заболели и умерли; в январе и феврале 1780 года отмечались частые, почти ежедневные землетрясения.
Утром 18 июня 1780 года произошло особенно сильное землетрясение. Вода стала стремительно уходить из бухты, чтобы потом «идти валом, возвысившись выше всех малых кекуров сажен в пять или шесть». Бригантину выбросило на берег, несколько человек погибло, жилье было снесено, продукты уничтожены или испорчены морской водой. Неоднократные попытки спустить судно на воду не увенчались успехом. Было решено, что И. Антипин с отрядом из 14 человек отравится на Камчатку докладывать о случившимся и просить помощи, а Д. Шабалин с оставшимися на Урупе 52 участниками экспедиции будет продолжать промыслы. Узнав от И. Антипина о случившимся, П.С. Лебедев-Ласточкин пытался помочь снять «Св. Наталию». В сентябре 1781 г. к Урупу подходил галиот «Св. Георгий», но ничего не смог сделать с бригантиной и ушел на промысел на Алеутские острова. Д. Шабалин, пытаясь самостоятельно выручить «Св. Наталию», прокопал канал от судна к берегу, однако снять судно так и не удалось. Видя бесплодность своих попыток, Д. Шабалин решил покинуть остров. Он на байдарах перебрался в Большерецк, а в 1782 году достиг Охотска, где застал готовый к отплытию галиот «Св. Павел». Однако Урупа «Св. Павел» достиг только 26 июня 1784 года, но и на этот раз снять бригантину не удалось из-за раздоров между передовщиками и рабочими. Галиот ушел на Алеутские острова, а Шабалин с 11 рабочими еще раз остался зимовать на Урупе, и лишь в 1785 году вернулся в Большерецк.
Первый японский чиновник посетил Уруп в 1786 году.
Знания россиян того времени об острове приведены у Г.И. Шелихова в его «Путешествии г. Шелехова с 1783 по 1790 год из Охотска по Восточному Океану к Американским берегам...»: