Моноамин-высвобождающий агент (МВА), или просто агент, высвобождающий моноамин, представляет собой биологически активное вещество, которое вызывает высвобождение моноаминового нейротрансмиттера из пресинаптического нейрона в синапс, что приводит к увеличению внеклеточной концентрации нейротрансмиттера. Многие препараты вызывают свои эффекты в организме и/или мозге посредством высвобождения моноаминовых нейротрансмиттеров, например, следовых аминов, многих замещенных амфетаминов и родственных соединений.

Типы МВА МВА можно классифицировать по моноаминам, которые они в основном выделяют, хотя эти препараты имеют разный спектр действия.

Селективный, высвобождающий один нейротрансмиттер Агент, высвобождающий серотонин (СВА) Агент, высвобождающий норадреналин (НВА) Агент, высвобождающий дофамин (ДВА) Неселективный, высвобождающий два или более нейротрансмиттеров Агент, высвобождающий норадреналин-дофамин (НДВА) Агент, высвобождающий серотонин-норадреналин (СНВА) Агент, высвобождающий серотонин-дофамин (СДВА) Агент, высвобождающий серотонин-норадреналин-дофамин (СНДВА)

МВА следует отличать от ингибиторов обратного захвата моноаминов и усилителей моноаминергической активности, которые действуют посредством различных механизмов.

Эндогенные МВА Известно, что ряд эндогенных соединений действуют как MRA. К ним относятся моноаминные нейротрансмиттеры дофамин (НДВА), норадреналин (НДВА) и серотонин (СВА) сами по себе, а также следовые амины фенэтиламин (НДВА), триптамин (СДВА или несбалансированный СНДВА) и тирамин (НДВА). Синтетические МВА в значительной степени основаны на структурной модификации этих эндогенных соединений, наиболее заметно включая замещенные фенэтиламины и замещенные триптамины.ISBN 978-0-9630096-3-0 Высвобождение моноаминовых нейротрансмиттеров само по себе, например, в случаях серотонина, норадреналина и дофамина, было названо «самовысвобождением». Физиологическое значение результатов, согласно которым моноаминовые нейротрансмиттеры могут действовать как агенты высвобождения самих себя, неясно. Однако это может означать, что отток является общим механизмом регуляции нейротрансмиттеров, который может быть вызван любым субстратом-транспортером. Вполне возможно, что это может быть своего рода защитным механизмом.

Механизм действия МВА вызывают высвобождение моноаминовых нейротрансмиттеров посредством различных сложных механизмов действия. Они могут проникать в пресинаптический нейрон в первую очередь через переносчики плазматической мембраны, такие как переносчик дофамина (DAT), переносчик норадреналина (NAT) и переносчик серотонина (SERT). Некоторые из них, такие как экзогенный фенэтиламин, амфетамин и метамфетамин, также могут диффундировать напрямую через клеточную мембрану в различной степени. Попав внутрь пресинаптического нейрона, они могут ингибировать обратный захват моноаминовых нейротрансмиттеров через везикулярный моноаминовый транспортер 2 (VMAT2) и высвобождать запасы нейротрансмиттеров синаптических пузырьков в цитоплазму, вызывая обратный транспорт в VMAT2. МВА также могут связываться с внутриклеточным рецептором TAAR1 в качестве агонистов, что запускает каскад фосфорилирования через протеинкиназы, что приводит к фосфорилированию транспортеров моноаминов, расположенных на плазматической мембране (то есть транспортера дофамина, транспортера норадреналина и транспортера серотонина); после фосфорилирования эти транспортеры транспортируют моноамины в обратном направлении (то есть они перемещают моноамины из цитоплазмы нейронов в синаптическую щель). Совместное воздействие МВА на VMAT2 и TAAR1 приводит к высвобождению нейротрансмиттеров из синаптических пузырьков и цитоплазмы клетки в синаптическую щель, где они связываются со связанными с ними пресинаптическими ауторецепторами и постсинаптическими рецепторами. Некоторые МВА взаимодействуют с другими пресинаптическими внутриклеточными рецепторами, которые также способствуют моноаминовой нейротрансмиссии (например, метамфетамин также является агонистом σ1-рецептора).

Несмотря на выводы о том, что активация TAAR1 амфетаминами может обратить вспять транспортеры моноаминов и опосредовать высвобождение моноаминов, однако, основные обзоры литературы по агентам, высвобождающим моноамины, такие эксперты, как Ричард Б. Ротман и Дэвид Дж. Хил, утверждают, что природа обращения транспорта моноаминов не совсем понятна и/или не упоминают активацию TAAR1. Более того, амфетамины продолжают вызывать эффекты, подобные психостимуляторам, и вызывать высвобождение дофамина и норадреналина у нокаутных мышей TAAR1. Фактически, нокаутные мыши TAAR1 сверхчувствительны к эффектам амфетаминов, а активация TAAR1, по-видимому, подавляет дофаминергические эффекты психостимуляторов в полосатом теле. Кроме того, известно множество MRA субстратного типа, которые не связываются с (человеческим) TAAR1 и/или не активируют его, включая большинство катинонов, эфедрин, 4-метиламфетамин и производные 4-метиламинорекса, среди прочих.

Для соединений, действующих как агенты высвобождения моноаминов, существует ограниченное и относительно небольшое требование к размеру молекулы. Это связано с тем, что они должны быть достаточно малыми, чтобы служить субстратами для транспортеров моноаминов и, таким образом, транспортироваться внутрь моноаминергических нейронов этими белками, что, в свою очередь, позволяет им вызывать высвобождение нейротрансмиттеров моноаминов. Соединения с химическими характеристиками, выходящими за рамки ограничений по размеру для релизеров, вместо этого будут действовать как частичные релизеры, ингибиторы обратного захвата или будут неактивными. Частичные релизеры демонстрируют сниженную максимальную эффективность в высвобождении нейротрансмиттеров моноаминов по сравнению с обычными полными релизерами.

Другие сопутствующие агенты Ингибиторы обратного захвата дофамина (DRI) были сгруппированы в два типа: типичные или обычные DRI, такие как кокаин, WIN-35428 (β-CFT) и метилфенидат, которые производят мощный психостимулирующий, эйфорический и подкрепляющий эффект, и атипичные DRI, такие как ваноксерин (GBR-12909), модафинил, бензтропин и бупропион, которые не производят такого эффекта или значительно снижают такой эффект. Было высказано предположение, что типичные DRI на самом деле могут действовать не как DRI, а как агенты, высвобождающие дофамин (DRA) через механизмы, отличные от механизмов обычных DRA субстратного типа, таких как амфетамины. Различные доказательства подтверждают эту гипотезу и помогают объяснить иначе запутанные результаты. В рамках этой модели типичные кокаиноподобные DRI были обозначены новым названием «обратные агонисты» транспортера дофамина (DAT), чтобы отличать их от обычных DRA субстратного типа. Альтернативная теория заключается в том, что типичные DRI и атипичные DRI стабилизируют DAT в разных конформациях, причем типичные DRI приводят к открытой конформации, обращенной наружу, которая производит фармакологические эффекты, отличные от эффектов атипичных DRI.

Некоторые MRA, такие как амфетамины амфетамин и метамфетамин, а также следовые амины, такие как фенэтиламин, триптамин и тирамин, дополнительно являются усилителями моноаминергической активности (MAE). То есть, они вызывают опосредованное потенциалом действия высвобождение моноаминовых нейротрансмиттеров (в отличие от МВА, которые вызывают неконтролируемое высвобождение моноаминов независимо от нейронной активации). Обычно они активны как MAE при гораздо более низких концентрациях, чем те, при которых они вызывают высвобождение моноаминов. Действие MAE может быть опосредовано агонизмом TAAR1, который также был вовлечен в действие, высвобождающее моноамины. Были разработаны МАЭ без сопутствующего мощного действия, высвобождающего моноамины, такие как селегилин (L-депренил), фенилпропиламинопентан (PPAP) и бензофуранилпропиламинопентан (BPAP).

Эффекты и применение МВА могут оказывать широкий спектр эффектов в зависимости от их селективности в отношении высвобождения различных моноаминовых нейромедиаторов.

Селективные СВА, такие как фенфлурамин и родственные соединения, описываются как дисфорические и летаргические в более низких дозах, а в более высоких дозах сообщалось о некоторых галлюциногенных эффектах. Менее селективные СВА, которые также стимулируют высвобождение дофамина, такие как метилендиоксиметамфетамин (МДМА), описываются как более приятные, поднимающие настроение и увеличивающие энергию и общительность. СВА использовались в качестве анорексигенных средств и в качестве энтактогенов. Их также предлагали использовать в качестве более эффективных антидепрессантов и анксиолитиков, чем селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), поскольку они могут вызывать гораздо большее повышение уровня серотонина по сравнению с ними.

ДВА, обычно неселективные как для норадреналина, так и для дофамина, оказывают психостимулирующее действие, вызывая увеличение энергии, мотивации, приподнятое настроение и эйфорию. Другие переменные могут существенно влиять на субъективные эффекты, такие как скорость инфузии (увеличивая положительные эффекты ДВА) и эффекты психологического ожидания. Они используются при лечении синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), в качестве средств для подавления аппетита, средств, способствующих бодрствованию, для улучшения мотивации, и являются препаратами для рекреационного использования и злоупотребления.

Селективные НВА минимально психоактивны, но, как показал эфедрин, их можно отличить от плацебо, и они могут вызывать симпатию. Они также могут повышать производительность, в отличие от ребоксетина, который является исключительно ингибитором обратного захвата норадреналина. В дополнение к своим центральным эффектам НРА производят периферические симпатомиметические эффекты, такие как увеличение частоты сердечных сокращений, артериального давления и силы сердечных сокращений. Они используются в качестве назальных противоотечных средств и бронходилататоров, но также использовались в качестве средств, способствующих бодрствованию, средств для подавления аппетита и антигипотензивных средств. Они также использовались в качестве препаратов, повышающих производительность, например, в спорте.

Селективность МВА действуют в разной степени на серотонин, норадреналин и дофамин. Некоторые вызывают высвобождение всех трех нейротрансмиттеров в одинаковой степени, как метилендиоксиметамфетамин (MDMA), в то время как другие более селективны. Например, амфетамин и метамфетамин являются НДВА, но только очень слабым агентом, высвобождающими серотонин (~60 и 30 раз меньше, чем дофамин, соответственно), а MBDB является довольно сбалансированным СНВА, но слабым агентом, высвобождающим дофамин (~6 и 10 раз меньше, чем серотонин или норадреналин, соответственно). Ещё более селективными являются такие агенты, как фенфлурамин, селективный СВА, и эфедрин, селективный НВА. Различия в селективности этих агентов являются результатом различного сродства к субстратам для переносчиков моноаминов и, следовательно, различной способности получать доступ к моноаминергическим нейронам и вызывать высвобождение моноаминных нейромедиаторов через белки TAAR1 и VMAT2.

На данный момент не известны селективные ДВА. Это связано с тем, что оказалось чрезвычайно сложно отделить сродство к DAT от сродства к NET и в то же время сохранить эффективность высвобождения. Известно несколько селективных СДВА, включая триптамин, (+)-α-этилтриптамин (αET), 5-хлор-αMT и 5-фтор-αET. Однако, помимо высвобождения серотонина, эти соединения дополнительно действуют как неселективные агонисты серотониновых рецепторов, включая рецептор серотонина 5-HT2A (с сопутствующими галлюциногенными эффектами), и некоторые из них, как известно, действуют как ингибиторы моноаминоксидазы.

Нейротоксичность