Трицикли́ческие антидепресса́нты (ТЦА, «трициклики»; ) — группа антидепрессантов, названная по общей черте строения молекулы: у всех её представителей три сцепленных кольца атомов. Вещества с четырьмя кольцами относят к отдельной группе — (ТеЦА).

Большинство ТЦА повышают содержание серотонина и норадреналина в синаптической щели, подавляя обратный захват этих нейромедиаторов. Одновременно они связываются со множеством других мишеней — мускариновыми, гистаминовыми, серотониновыми и α1-адренорецепторами, а также с ионными каналами клеточных мембран. Этой неизбирательностью объясняются и седативное действие, полезное при сопутствующей тревоге, и обширный список побочных эффектов, и тяжесть отравлений при передозировке.

Первый препарат группы, имипрамин, получили как аналог хлорпромазина; о его антидепрессивном действии в 1957 году сообщил швейцарский психиатр Роланд Кун, и к концу 1950-х годов ТЦА вышли на рынок. При депрессивных расстройствах их назначают до сих пор, но в большинстве стран из повседневной практики их вытеснили более новые препараты — селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) и ингибиторы обратного захвата норадреналина (ИОЗН).

Медицинское применение ТЦА применяют прежде всего при большом депрессивном расстройстве (БДР). В США FDA одобрило по этому показанию амитриптилин, амоксапин, доксепин, дезипрамин, нортриптилин, протриптилин, имипрамин и тримипрамин, а кломипрамин — при обсессивно-компульсивном расстройстве у пациентов от десяти лет. По эффективности при БДР ТЦА сопоставимы с СИОЗС, но чаще дают побочные эффекты из-за антихолинергического действия и опаснее при передозировке, поэтому средством первого выбора их обычно не считают — хотя при тяжёлой и резистентной депрессии они остаются действенными.

Вне зарегистрированных показаний ТЦА назначают для профилактики мигрени (чаще прочих — доксепин и амитриптилин), при бессоннице, тревоге и хронической боли, в первую очередь нейропатической: миофасциальной, при диабетической невропатии и постгерпетической невралгии. При фибромиалгии они служат средством второй линии, если не помогли прегабалин, дулоксетин и милнаципран, а при ночном энурезе у детей — при неэффективности десмопрессина. Изучали ТЦА и при других расстройствах: синдроме дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), при болезни Паркинсона и при расстройстве аутистического спектра (РАС).

У пожилых пациентов нортриптилин и дезипрамин могут быть предпочтительнее других ТЦА: у этих двух препаратов слабее выражены антихолинергические эффекты и более линейна фармакокинетика — оба обезвреживаются практически только одной из форм цитохрома P450, ферментом CYP2D6, и потому их поведение в организме предсказуемее. Нортриптилин к тому же менее кардиотоксичен, чем остальные ТЦА.

Клиническая депрессия Долгие годы ТЦА были препаратами первого выбора для лекарственного лечения большой депрессии. Хотя их эффективность по-прежнему признаётся, их всё чаще заменяют антидепрессантами с более благоприятным профилем безопасности и побочных эффектов — СИОЗС и другими новыми препаратами, включая обратимый ИМАО моклобемид. При этом высказывалось мнение, что при лечении меланхолической депрессии ТЦА могут быть эффективнее антидепрессантов других классов. Считается, что у новых антидепрессантов меньше побочных эффектов и они менее выражены, а также что при их приёме ниже риск травмы или смерти в случае попытки самоубийства, поскольку разрыв между терапевтической дозой и потенциально смертельной передозировкой (см. терапевтический индекс) у них значительно шире.

При этом ТЦА нередко назначают при резистентной к лечению депрессии, не поддавшейся терапии новыми антидепрессантами; кроме того, у ТЦА, как правило, слабее выражены эмоциональное притупление и сексуальные побочные эффекты, чем у СИОЗС. Их не относят к вызывающим зависимость средствам, и в этом отношении они несколько предпочтительнее ингибиторов моноаминоксидазы (ИМАО). Побочные эффекты ТЦА обычно проявляются раньше, чем наступает антидепрессивный или противотревожный эффект, и поэтому препараты этой группы потенциально небезопасны: силы и способность действовать возвращаются к пациенту раньше, чем улучшается настроение, и это способно придать ему решимости предпринять попытку самоубийства или довести её до конца.

Систематический обзор и метаанализ 2024 года оценили пользу и вред ТЦА при лечении большого депрессивного расстройства у взрослых. Более ранние систематические обзоры и метаанализы не оценивали ТЦА со сравнимой полнотой: самый крупный из них включал лишь два ТЦА (амитриптилин и кломипрамин) и только 36 испытаний. В новый метаанализ включили 103 краткосрочных клинических испытания с 10 590 участниками, в которых применяли 12 разных ТЦА и ТеЦА. По сравнению с плацебо ТЦА давали небольшое преимущество в снижении депрессивной симптоматики по 17-пунктовой шкале депрессии Гамильтона (HDRS-17)Опросник из 17 пунктов, по которому врач оценивает тяжесть депрессии: чем больше сумма баллов, тем тяжелее состояние. Максимум — 52 балла.: средняя разница составила −3,77 балла, а без учёта одного исследования-выброса — −3,16 балла. Из-за возможной расшифровки (unblinding) вслепую проводимого испытания«Расшифровка» — ситуация, когда участник или исследователь по косвенным признакам, например по побочным эффектам препарата, догадывается, кто из пациентов получает исследуемое лекарство, а кто — плацебо. Это может исказить оценку эффективности, особенно если она отчасти субъективна. под действием побочных эффектов осталось неясным, был ли антидепрессивный эффект ТЦА подлинным или же он объяснялся усиленным эффектом плацебо. Серьёзные нежелательные явления при приёме ТЦА возникали чаще, чем на плацебо, и эта разница была статистически значимой ( = 2,78; 95 % доверительный интервал: 2,18—3,55; число вошедших в расчёт испытаний — 35). Однако последовательный анализ (trial sequential analysis)Статистический метод, позволяющий определить, накоплено ли в проведённых испытаниях достаточно данных для статистически надёжного вывода об эффекте, или же делать вывод пока преждевременно. показал, что необходимый объём информации ещё не был набран, чтобы окончательно подтвердить этот эффект. Качество доказательств оценили как низкое или очень низкое, а результаты сочли подверженными высокому риску систематической ошибки. Среди авторов этого систематического обзора и метаанализа — Ирвинг Кирш, Джоанна Монкрифф и .

Синдром дефицита внимания и гиперактивности В прошлом ТЦА применяли для клинического лечения СДВГ, однако сейчас их для этого обычно не используют — им на смену пришли более эффективные и менее «побочные» средства: атомоксетин и психостимуляторы, такие как метилфенидат и амфетамин. Считается, что в основе СДВГ лежит недостаточная активность дофамина и норадреналина в префронтальной коре головного мозга. Большинство ТЦА подавляют обратный захват норадреналина, но не дофамина, и благодаря этому проявляют некоторую эффективность при этом расстройстве. ТЦА лучше помогают при поведенческих проявлениях СДВГ, чем при когнитивных: они уменьшают гиперактивность и импульсивность, но почти не влияют на внимание.

Хроническая боль ТЦА эффективны в лечении ряда хронических болевых состояний, в первую очередь невралгии или нейропатической боли, а также фибромиалгии. Точный механизм их анальгетического действия не установлен, но предполагается, что они опосредованно модулируют опиоидную систему мозга через серотонинергическую и норадренергическую нейромодуляцию, а также за счёт других свойств. ТЦА эффективны для профилактики головной боли напряжения. Есть данные и в пользу профилактики мигрени, хотя они не столь надёжны. При этом снять уже начавшийся приступ мигрени ТЦА не помогают. Предполагается, что ТЦА снижают дегрануляцию тучных клеток и тем самым уменьшают боль и другие симптомы, связанные с их активацией, — в частности, боль при синдроме раздражённого кишечника: у людей с СРК повышено число тучных клеток в слизистой оболочке кишечника, повышен уровень триптазы и гистамина, а дегранулирующие тучные клетки расположены ближе к энтеральным нервным окончаниям — и все эти показатели коррелируют с субъективной оценкой боли. Считается, что способность ТЦА со стабилизирующим действием на тучные клетки (например, амитриптилина) снижать субъективную оценку боли связана с уменьшением афферентной висцеральной импульсации — возможно, за счёт ослабления перекрёстного взаимодействия нервных окончаний и тучных клеток.

Побочные эффекты Многие побочные эффекты ТЦА связаны с их антимускариновыми свойствами: сухость во рту, нечёткость зрения, снижение моторики желудочно-кишечного тракта или запор, задержка мочи, спутанность сознания и тахикардия. Блокада α1-адренорецепторов даёт ортостатическую гипотензию и головокружение, а блокада гистаминовых H1-рецепторов — сонливость, повышение аппетита и прибавку в весе.

Среди других побочных эффектов — сонливость, тревога, эмоциональное притупление (апатия/ангедония), беспокойство, акатизия, гиперчувствительность, потливость, мышечные подёргивания, слабость, тошнота и рвота, гипотензия, нарушения сердечного ритма. Подёргивания, галлюцинации, делирий и кома относятся к токсическим эффектам, которые вызывает передозировка трициклических антидепрессантов. При передозировке родственных по структуре трициклических соединений изредка сообщалось и о рабдомиолизе (распаде мышечной ткани).

Кломипрамин заметно задерживает эякуляцию — настолько, что его применяют при преждевременном семяизвержении.

Сильнее всего побочные эффекты беспокоят в начале лечения и со временем слабеют — по-видимому, из-за адаптации организма, а отчасти и из-за самого улучшения состояния. Чтобы дать этой адаптации время, дозу ТЦА и других требующих подбора препаратов повышают постепенно, не чаще одного раза в 3—7 дней.

ТЦА способны вызывать нарушения сердечного ритма — удлинение интервала QTc, фибрилляцию желудочков и внезапную сердечную смерть, — прежде всего у людей с ишемической болезнью сердца, поэтому перед назначением препарата оценивают состояние сердца. ТЦА также повышают риск судорожных припадков у больных эпилепсией. FDA требует помещать на упаковку всех ТЦА предупреждение в чёрной рамке о риске суицидальных мыслей и поведения, особенно у детей, подростков и молодых людей до 24 лет.

Есть данные и о связи между длительным приёмом антихолинергических препаратов, включая ТЦА, и деменцией. Эту связь изучали и раньше, но работа 2015 года впервые проследила её на длительном сроке — свыше семи лет — и показало, что связанные с антихолинергическими препаратами деменции могут не быть обратимыми даже спустя годы после отмены препарата. Антихолинергические препараты блокируют действие ацетилхолина — вещества, которое передаёт сигналы в нервной системе; в головном мозге ацетилхолин участвует в обучении и памяти.

Синдром отмены

Приём антидепрессантов в целом может сопровождаться синдромом отмены. Симптомы отмены можно смягчить постепенным снижением дозы на протяжении нескольких недель или месяцев. У трициклических антидепрессантов симптомы отмены — тревога, бессонница, головная боль, тошнота, недомогание или двигательные нарушения — связывают с холинергической и адренергической «отдачей» после отмены препарата.

Передозировка Передозировка ТЦА — значимая причина смертельных лекарственных отравлений. Тяжёлые осложнения и смертельные исходы при отравлении этими препаратами хорошо задокументированы и связаны с их сердечно-сосудистой и неврологической токсичностью. Кроме того, это серьёзная проблема применительно к детям — из-за токсичности самих препаратов и доступности этих лекарств дома, если их назначили при ночном энурезе или депрессии.