Эзомепразо́л — ингибитор протонного насоса (Н+/К+-АТФазы), блокатор секреции соляной кислоты, противоязвенное средство. Представляет собой S-изомер омепразола.
Фармакологическое действие
Ингибитор Н+/К+-АТФазы. Эзомепразол является S-изомером омепразола, снижает секрецию соляной кислоты в желудке путём специфического ингибирования протонного насоса в париетальных клетках. S- и R-изомер омепразола обладают сходной фармакодинамической активностью, однако утверждается, что S-изомер обладает более высокой биодоступностью, чем якобы обусловлена его более высокая эффективность (убедительных подтверждений этому пока не предоставлено).
Механизм действия
Поскольку эзомепразол — это изомер омепразола, они обладают сходным механизмом действия — эзомепразол, являясь слабым основанием, концентрируется и переходит в активную форму в кислой среде секреторных канальцев париетальных клеток слизистой оболочки желудка, где ингибирует протонный насос — фермент H+/K+-АТФ-азу. Эзомепразол ингибирует как базальную, так и стимулированную желудочную секрецию.
Влияние на секрецию кислоты в желудке
Действие препарата развивается в течение 1 ч после его приёма внутрь в дозе 20 мг или 40 мг. При ежедневном приёме препарата в течение 5 дней по 20 мг 1 раз/сут средняя максимальная концентрация кислоты в желудочном содержимом после стимуляции пентагастрином снижается на 90 % (при измерении концентрации кислоты через 6—7 часов после приёма дозы на 5-й день терапии).
У пациентов с симптоматической гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью через 5 дней ежедневного приёма эзомепразола внутрь в дозе 20 мг или 40 мг pH в желудке был выше 4 в течение в среднем 13 и 17 ч из 24 ч при суточном мониторировании, соответственно. Среди пациентов, принимающих препарат в дозе 20 мг/сут, поддержание кислотности на уровне pH выше 4 в течение 8, 12 и 16 ч достигается у 76 %, 54 % и 24 % соответственно. Для 40 мг эзомепразола это соотношение составляет 97 %, 92 % и 56 % соответственно.
Выявлена корреляция между секрецией кислоты и концентрацией препарата в плазме (для оценки концентрации использовали параметр AUC — площадь под кривой «концентрация—время»).
Терапевтический эффект
При приёме эзомепразола в дозе 40 мг/сут излечение рефлюкс-эзофагита наступает приблизительно у 78 % пациентов через 4 недели терапии и у 93 % — через 8 недель терапии.
Лечение эзомепразолом в дозе 20 мг 2 раза/сут в комбинации с соответствующими антибиотиками в течение одной недели приводит к успешной эрадикации Helicobacter pylori приблизительно у 90 % пациентов.
Пациентам с неосложненной язвой двенадцатиперстной кишки после недельного эрадикационного курса не требуется последующей монотерапии антисекреторными препаратами для заживления язвы и устранения симптомов.
Эзомепразол не является более эффективным, чем омепразол, хотя продаётся по намного более высокой цене. Утверждения о превосходстве клинической эффективности эзомепразола является устоявшимся «коммерческим мифом», используемым фармацевтической промышленностью для формирования решений по назначению лекарств. В клинических испытаниях, которые якобы показали, что эзомепразол — более эффективный препарат, чем омепразол, использовались вместо сравнения эквивалентных доз различные дозы этих препаратов: 40 мг эзомепразола и 20 мг омепразола.
Другие эффекты
Во время лечения антисекреторными препаратами уровень гастрина в плазме повышается в результате снижения секреции кислоты.
У пациентов, применявших антисекреторные препараты в течение длительного времени, чаще отмечается образование железистых кист в желудке, которые проходят самостоятельно на фоне продолжения терапии. Это явление обусловлено физиологическими изменениями в результате ингибирования секреции кислоты.
Эзомепразол неустойчив в кислой среде, поэтому для приёма внутрь используют таблетки, содержащие гранулы препарата, покрытые оболочкой, устойчивой к действию желудочного сока.
Фармакокинетика
Всасывание и распределение После приёма препарата внутрь эзомепразол быстро абсорбируется из ЖКТ; Максимальная концентрация (Cmax) достигается через 1—2 часа. Абсолютная биодоступность (F) после однократного приёма дозы в 40 мг составляет 64 % и возрастает до 89 % на фоне ежедневного приёма 1 раз/сут. Для дозы 20 мг эзомепразола эти показатели составляют 50 % и 68 %, соответственно. В равновесном состоянии кажущийся объём распределения (Vd) у здоровых людей составляет приблизительно 0,22 л/кг массы тела. Связывание с белками плазмы — 97 %. Одновременный приём пищи замедляет и снижает всасывание эзомепразола в желудке.
Метаболизм и выведение
В условиях in vivo лишь незначительная часть эзомепразола превращается в R-изомер. Эзомепразол биотрансформируется полностью с участием ферментов системы цитохрома P450 (CYP). Основная часть метаболизируется при участии специфической полиморфной изоформы CYP2C19, при этом образуются гидрокси- и деметилированные метаболиты эзомепразола. Метаболизм оставшейся части осуществляется другой специфической изоформой — CYP3A4, при этом образуется сульфопроизводное эзомепразола, являющееся основным метаболитом, определяемым в плазме.
Параметры, приведённые ниже, отражают, в основном, характер фармакокинетики у пациентов с активным ферментом CYP2C19 (пациенты с быстрым метаболизмом).
Общий клиренс (CL) составляет примерно 17 л/час после однократного приёма препарата и 9 л/час — после многократного приёма. Период полувыведения (T1/2) составляет 1,3 часа при систематическом приёме 1 раз/сут. Площадь под кривой «концентрация—время» (AUC) дозозависимо возрастает при регулярном приёме и выражается в нелинейной зависимости дозы и AUC. Такая временна́я и дозовая зависимость является следствием снижения метаболизма эзомепразола при первом прохождении через печень, а также снижением системного клиренса, вызванного вероятно тем, что эзомепразол и/или его сульфосодержащий метаболит ингибируют фермент CYP2C19. При ежедневном приёме 1 раз/сут эзомепразол полностью выводится из плазмы крови в перерыве между приёмами и не кумулирует.
Ни один из основных метаболитов эзомепразола не влияет на секрецию желудочной кислоты. При приёме препарата внутрь до 80 % дозы выводится в виде метаболитов с мочой, остальное количество выводится с калом. В моче обнаруживается менее 1 % неизмененного эзомепразола.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Приблизительно у 1—2 % населения снижена активность изофермента CYP2C19 (пациенты с медленным метаболизмом). У таких пациентов метаболизм эзомепразола в основном осуществляется в результате действия CYP3A4. При систематическом приёме 40 мг эзомепразола 1 раз/сут AUC на 100 % превышает значение этого параметра у пациентов с активным ферментом CYP2C19 (пациенты с быстрым метаболизмом). Средняя величина Cmax у пациентов с медленным метаболизмом повышена приблизительно на 60 %.
У пациентов пожилого возраста (71—80 лет) метаболизм эзомепразола не претерпевает значительных изменений.
После однократного приёма 40 мг эзомепразола средняя AUC у женщин на 30 % превышает таковую у мужчин. В дальнейшем при систематическом ежедневном приёме препарата 1 раз/сут различий в фармакокинетике у пациентов обоих полов не наблюдается (указанные различия не влияют на режим дозирования препарата).
У пациентов с печёночной недостаточностью умеренной или средней степеней тяжести метаболизм эзомепразола может нарушаться. У пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью скорость метаболизма снижена, что приводит к увеличению AUC в 2 раза для эзомепразола.
Изучение фармакокинетики у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. Поскольку через почки осуществляется выведение не самого эзомепразола, а его метаболитов, можно полагать, что метаболизм эзомепразола у пациентов с почечной недостаточностью не изменяется.
Показания Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь:
лечение эрозивного рефлюкс-эзофагита; длительная поддерживающая терапия у пациентов с излеченным эзофагитом для предотвращения рецидивов; симптоматическая терапия гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.
Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в составе комбинированной терапии):
лечение язвы двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori; профилактика и лечение пептических язв у пациентов с язвенной болезнью.
Пациенты, длительно принимающие НПВП: заживление пептических язв, связанных с приёмом НПВП; профилактика пептических язв, связанных с приёмом НПВП.
Режим дозирования
При гастроэзофагеальной рефлюксной болезни эзомепразол назначают для лечения эрозивного рефлюкс-эзофагита в разовой дозе 40 мг 1 раз/сут в течение 4 недель. Дополнительный 4-недельный курс терапии рекомендуют проводить в тех случаях, когда после первого курса не наступает излечение эзофагита или сохраняются симптомы заболевания.
Для длительной поддерживающей терапии пациентов с излеченным эрозивным эзофагитом для предотвращения рецидива препарат назначают по 20 мг 1 раз/сут.
Для симптоматической терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни без эзофагита препарат назначают в дозе 20 мг 1 раз/сут. Если после 4 недель лечения симптомы не исчезают, следует провести дополнительное обследование пациента. После устранения симптомов можно перейти на режим приёма препарата «по необходимости», то есть принимать препарат по 20 мг 1 раз/сут при возникновении симптомов до их снятия.
При язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в составе комбинированной терапии для эрадикации Helicobacter pylori, а также для лечения язвы двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori и для профилактики и лечения пептических язв у пациентов с язвенной болезнью эзомепразол назначают в разовой дозе 20 мг, амоксициллин — 1 г, кларитромицин— 500 мг. Все препараты принимаются 2 раза/сут в течение 7—10—14 дней.
Пациентам, длительно принимающим НПВП для заживления пептических язв, связанных с приёмом НПВП, эзомепразол назначают в дозе 20 мг 1 раз/сут. Длительность лечения составляет 4—8 недель.
Для профилактики пептических язв, связанных с приёмом НПВП, эзомепразол назначают в дозе 20 мг 1 раз/сут.
Таблетки следует проглатывать целиком, запивая жидкостью. Таблетки нельзя разжёвывать или дробить. Пациентам с затруднением глотания можно растворить таблетку в половине стакана негазированной воды (не следует использовать другие жидкости, так как защитная оболочка микрогранул может раствориться), размешать до распадения таблетки и выпить взвесь микрогранул сразу или в течение 30 мин. Затем следует снова наполнить стакан водой наполовину, размешать остатки и выпить. Не следует использовать другие жидкости, так как защитная оболочка микрогранул может раствориться. Не следует жевать или дробить микрогранулы.
Для пациентов, которые не могут глотать, таблетки следует растворять в негазированной воде и вводить через назогастральный зонд. Важно, чтобы выбранные шприц и зонд были тщательно протестированы.
При назначении препарата пациентам с нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется. С осторожностью применяют препарат у пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени из-за ограниченного клинического опыта его использования у этой категории больных.
При назначении эзомепразола пациентам с печёночной недостаточностью лёгкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью применяемая доза не должна превышать 20 мг/сут.
Пациентам пожилого возраста коррекция режима дозирования не требуется.
Побочное действие
Приведённые ниже побочные эффекты не зависят от дозы препарата.
Часто (>1/100, <1/10): головная боль, боль в животе, диарея, метеоризм, тошнота, рвота, запор.
Менее часто (>1/1000, <1/100): дерматит, зуд, крапивница, головокружение, сухость во рту, нечёткость зрения.
Редко (>1/10000, <1/1000): ангионевротический отёк, анафилактоидная реакция, повышение активности печёночных ферментов, Синдром Стивенса — Джонсона, мультиформная экссудативная эритема, миалгия, лейкопения, тромбоцитопения, депрессия.