Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН; ) — класс лекарственных средств из группы антидепрессантов. Их применяют при большом депрессивном расстройстве (БДР), тревожных расстройствах, хронической нейропатической боли, фибромиалгии и симптомах менопаузы. Вне зарегистрированных показаний (офф-лейбл) их назначают при синдроме дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) и обсессивно-компульсивном расстройстве (ОКР). СИОЗСН относятся к Моноамины — группа нейромедиаторов, к которой относятся серотонин и норадреналин.. Эти препараты подавляют обратный захват серотонина и норадреналина: они мешают нервным клеткам забирать выделенные вещества обратно, и те дольше остаются в месте контакта между клетками. Считается, что от этих нейромедиаторов — веществ, которыми нервные клетки передают друг другу сигналы, — во многом зависит настроение. В отличие от селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторов обратного захвата норадреналина (ИОЗН), которые действуют только на один нейромедиатор, СИОЗСН влияют сразу на два. Нервные пути, работающие на норадреналине, участвуют и в регуляции боли. Поэтому СИОЗСН широко применяют при хронических болевых состояниях — нейропатической боли и фибромиалгии.

У человека обратный захват серотонина и норадреналина обеспечивают два мембранных белка-переносчика: транспортёр серотонина (SERT) и (NET). Они возвращают эти вещества из синаптической щели обратно в пресинаптическое нервное окончание — то самое, которое их и выделило. Подавление обратного захвата сразу двух нейромедиаторов может давать преимущество перед другими антидепрессантами: препарат действует на более широкий круг симптомов. Особенно полезным это может оказаться, когда у пациента есть ещё и хроническая или нейропатическая боль.

СИОЗСН, наряду с СИОЗС и ИОЗН, относятся к антидепрессантам второго поколения. Антидепрессанты второго поколения появились в конце 1980-х годов и во многом вытеснили антидепрессанты первого поколения — трициклические антидепрессанты (ТЦА) и ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО). При большом депрессивном расстройстве теперь в первую очередь назначают именно их: они лучше переносятся и безопаснее.

Препараты По состоянию на 2015 год в США насчитывалось восемь СИОЗСН, одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA). Первым из них в 1993 году разработали венлафаксин, последним в 2013 году — левомилнаципран. Препараты различаются по остальным показаниям к применению, химическому строению, нежелательным явлениям (побочным эффектам) и эффективности.

Препарат Торговое название Показания (FDA) Год одобрения Химическая структураПримечания Десвенлафаксин PristiqKhedezla (ER) Большое депрессивное расстройство 2007 Активный метаболит венлафаксина — вещество, в которое венлафаксин превращается в организме и которое само действует как лекарство. Предполагается, что он действует сходным образом, хотя отдельные данные указывают, что улучшение на нём наступает реже, чем на венлафаксине и дулоксетине. Компания Wyeth вывела десвенлафаксин на рынок в мае 2008 года, и он стал тогда третьим одобренным СИОЗСН. Дулоксетин CymbaltaIrenka Большое депрессивное расстройство Фибромиалгия Генерализованное тревожное расстройство Диабетическая нейропатия Хроническая скелетно-мышечная боль (например, боль в нижней части спины) Стрессовое недержание мочи 2004 Одобрен для лечения депрессии и нейропатической боли в августе 2004 года. Дулоксетин противопоказан при хронических заболеваниях печени и людям, злоупотребляющим алкоголем: он способен повышать уровень некоторых печёночных ферментов, а это у пациентов группы риска может обернуться острым гепатитом и другими заболеваниями. Похоже, риск поражения печени есть только у тех, кто и так входит в группу риска. Этим дулоксетин отличается от антидепрессанта нефазодона: тот, хотя и редко, вызывает печёночную недостаточность даже у здоровых людей. Дулоксетин также одобрен при большом депрессивном расстройстве (БДР), генерализованном тревожном расстройстве (ГТР), диабетической нейропатии и хронической скелетно-мышечной боли, включая хроническую боль при остеоартрозе и хроническую боль в нижней части спины. Перерабатывается дулоксетин в печени и подавляет там фермент CYP2D6 из системы цитохрома P450 — тот самый, что расщепляет многие лекарства. Поэтому сочетать дулоксетин с другими препаратами, которые расщепляет этот же фермент, нужно осторожно: возможно лекарственное взаимодействие, когда препараты усиливают или ослабляют действие друг друга. Левомилнаципран Fetzima Большое депрессивное расстройство 2013 Левовращающий изомер милнаципрана — молекула того же состава, но иного пространственного строения. В июле 2013 года FDA одобрило его для лечения БДР у взрослых. Милнаципран IxelSavellaImpulsor Фибромиалгия Большое депрессивное расстройство 1996 При депрессии и фибромиалгии милнаципран показал статистически значимую (то есть вряд ли случайную) эффективность. FDA одобрило милнаципран для лечения фибромиалгии в США в январе 2009 года, однако для лечения депрессии в этой стране он не одобрен. Милнаципран продаётся в Европе и Азии. Впервые его выпустили во Франции в 1996 году. Сибутрамин Meridia Ожирение 1997 Этот СИОЗСН разрабатывали не как средство от депрессии: его широко продвигали как средство, подавляющее аппетит, для снижения массы тела. Сибутрамин стал первым за 30 лет препаратом от ожирения, получившим одобрение. Его связывают с ростом числа сердечно-сосудистых осложнений и инсультов; в ряде стран и регионов препарат отозвали с рынка, в том числе в США в 2010 году. Трамадол Ultram Острая и хроническая боль 1977 Одновременно слабый опиоид и СИОЗСН. Трамадол запатентовали в 1972 году, а в 1977 году германская компания Grünenthal вывела его на рынок под названием Tramal; в Великобритании и США его одобрили в середине 1990-х годов. Трамадол применяют при острой и хронической, в том числе нейропатической, боли. В систематическом обзоре клинических испытаний трамадол показал некоторый эффект и при фибромиалгии, хотя качество доказательств оценили как низкое, а специально по этому показанию препарат не одобрен. По химическому строению он близок к венлафаксину, и это фармакологическое сходство подтолкнуло к изучению трамадола как возможного антидепрессанта. Как у любого опиоида, у трамадола есть риск злоупотребления и зависимости, но по сравнению с гидрокодоном и оксикодоном его реже используют не по назначению, а по сравнению с эквианальгетическими дозами сильных опиоидов реже вызывает запор. В рекомендованных дозах трамадол вряд ли вызывает клинически значимое угнетение дыхания Венлафаксин Effexor Большое депрессивное расстройство Генерализованное тревожное расстройство Социальное тревожное расстройство Паническое расстройство Хронические болевые синдромы Вазомоторные симптомы менопаузы (приливы) 1994 Первый и наиболее часто применяемый СИОЗСН. Компания Wyeth вывела его на рынок в 1994 году. Влияние венлафаксина на обратный захват зависит от дозы. В низких дозах (ниже 150 мг в сутки) он действует преимущественно на серотонинергическую передачу — то есть на сигналы, которые нервные клетки передают серотонином. В средних дозах (выше 150 мг в сутки) он затрагивает и серотонинергическую, и норадренергическую системы, а в высоких (выше 300 мг в сутки) — ещё и дофаминергическую нейропередачу. Показано также, что в малых дозах венлафаксин помогает при вазомоторных симптомах менопаузы — приливах и ночной потливости.

История В 1952 году психоактивные свойства обнаружили у ипрониазида — препарата, который тогда изучали как средство от туберкулёза. Исследователи отмечали, что пациенты, получавшие ипрониазид, становились жизнерадостнее, оптимистичнее и физически активнее. Вскоре после его создания выяснилось, что ипрониазид и родственные ему вещества подавляют фермент моноаминоксидазу, которая расщепляет серотонин, дофамин и норадреналин. Из-за этого нейромедиаторы разрушаются медленнее. Поэтому такие препараты и назвали ингибиторами моноаминоксидазы, или ИМАО. Тем временем разрабатывали антидепрессивные средства совсем другого типа. Имипрамин стал первым трициклическим антидепрессантом (ТЦА), пригодным для клинического применения. Выяснилось, что имипрамин действует на многие нейромедиаторные системы и блокирует обратный захват норадреналина и серотонина из синапса, тем самым повышая уровень этих нейромедиаторов. ИМАО и ТЦА заметно продвинули лечение депрессии, но их применение ограничивали неприятные побочные эффекты, а также существенные проблемы с безопасностью и токсичностью.

В 1960-е и 1970-е годы широкий интерес вызывала катехоламиновая гипотеза эмоций и их связи с депрессиейКатехоламины — подгруппа моноаминов; к ним относятся норадреналин и дофамин.. Обсуждали и предположение, что снижение уровня отдельных нейромедиаторов — норадреналина, серотонина и дофамина — может участвовать в патогенезе, то есть в механизме развития депрессии. Эти идеи привели к созданию флуоксетина, первого СИОЗС. У пациентов с БДР СИОЗС оказались безопаснее ТЦА и ИМАО и переносились лучше — это стало ещё одним важным шагом вперёд в лечении депрессии.

С конца 1980-х годов СИОЗС занимают ведущее положение на рынке антидепрессантов. Вместе с тем рос интерес к антидепрессантам с более широким механизмом действия: они могли бы выиграть и в эффективности, и в переносимости. В 1993 году на рынок США вышел новый препарат — венлафаксин, ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина. Венлафаксин стал первым описанным представителем нового класса антидепрессивных веществ — фенилэтиламинов. Эти вещества не родственны ни ТЦА, ни СИОЗС. Венлафаксин блокирует обратный захват серотонина, норадреналина и, в меньшей степени, дофамина нейронами центральной нервной системы. В отличие от ряда других антидепрессантов, венлафаксин способен подействовать быстро — главным образом за счёт того, что затем подавляет обратный захват норадреналина.

Механизм действия

Моноамины связаны с патофизиологией депрессии. К этой группе нейромедиаторов — веществ, которыми нервные клетки передают сигналы друг другу, — относятся серотонин, норадреналин и дофамин. Симптомы могут возникать из-за недостаточной концентрации нейромедиаторов, прежде всего норадреналина и серотонина. Это сказывается и на следующих звеньях сигнальных путей, по которым сигнал передаётся дальше внутри клетки. Лекарственные средства, применяемые при депрессии, влияют на передачу сигналов серотонина, норадреналина и дофамина. Более старые и менее избирательные антидепрессанты — трициклические антидепрессанты (ТЦА) и ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) — подавляют обратный захват или метаболизм норадреналина и серотонина в головном мозге. Из-за этого концентрация обоих нейромедиаторов возрастает. Антидепрессанты с двойным механизмом действия подавляют обратный захват и серотонина, и норадреналина, а в отдельных случаях слабо тормозят ещё и захват дофамина.

Антидепрессанты действуют и на разные нейрональные рецепторы, то есть белки, к которым присоединяются нейромедиаторы. Это мускариновые холинорецепторы, - и -адренорецепторы, H1-гистаминовые рецепторы. Ещё одна мишень — натриевые каналы миокарда: из-за действия на них замедляется сердечная проводимость и возникает кардиотоксичность, свойственная прежде всего ТЦА и в меньшей степени СИОЗС. Избирательность антидепрессанта определяется тем, на какие из нейромедиаторов он действует: на те, что предположительно влияют на симптомы депрессии.