Прениламин (), в СССР известный преимущественно под названием Дифрил (), — синтетическое антиангинальное и сосудорасширяющее лекарственное средство из группы производных фенилалкиламина, обладающее свойствами блокатора кальциевых каналов. Применялось во второй половине XX века для лечения стенокардии и хронической коронарной недостаточности.
В СССР дифрил был официально разрешён к медицинскому применению в 1971 году как коронарорасширяющее средство. Его промышленное производство было освоено на Олайнском химико-фармацевтическом заводе в Латвийской ССР. В 1984 году препарат и его таблетированные лекарственные формы были исключены из Государственного реестра лекарственных средств СССР как устаревшие и малоэффективные.
В конце 1980-х годов прениламин был выведен из медицинского обращения также в ряде других стран из-за способности удлинять интервал QT и вызывать опасные желудочковые нарушения ритма, в частности желудочковую тахикардию типа «пируэт».
Химические свойства
Прениламин представляет собой вторичный амин с тремя фенильными кольцами. Молекулярная формула свободного основания — C24H27N, молярная масса — около 329,5 г/моль.
Систематическое название соединения — (RS)-N-(1-метил-2-фенилэтил)-3,3-дифенилпропан-1-амин. Молекула содержит хиральный центр, поэтому прениламин может существовать в виде двух энантиомеров; лекарственный препарат исторически применялся преимущественно в виде рацемической смеси.
В фармацевтической практике использовались соли прениламина с органическими кислотами. Одной из наиболее известных являлся лактат прениламина, имеющий состав C24H27N·C3H6O3 и молярную массу около 419,56 г/моль.
История
Разработка за пределами СССР
Соединения данного типа были разработаны в конце 1950-х годов специалистами германской компании Hoechst. Патентное семейство, описывающее основные замещённые производные дифенилметана с сердечно-сосудистой активностью, имеет приоритет от 7 мая 1958 года.
В патенте были описаны методы получения вторичных аминов соответствующего ряда, а также возможность перевода получаемых оснований в соли с различными органическими кислотами, в том числе с молочной кислотой.
В начале 1960-х годов прениламин был введён в медицинскую практику как антиангинальное и коронарорасширяющее средство. Он выпускался в различных странах под торговыми названиями Segontin, Corontin, Falicor, Synadrin и другими.
Прениламин сыграл определённую роль в истории изучения антагонистов кальция. В 1960-х годах фармаколог Альбрехт Флеккенштейн исследовал действие прениламина и верапамила на кальций-зависимые процессы в сердечной мышце; эти исследования стали одним из этапов формирования концепции кальциевого антагонизма.
Разработка и производство в СССР
Самостоятельные исследования технологии получения препарата проводились в СССР с начала 1960-х годов. В 1964 году И. Х. Фельдман и Н. М. Винокурова опубликовали в журнале «Медицинская промышленность СССР» работу, посвящённую синтезу 1-фенил-2-(3,3-дифенилпропиламино)пропана — соединения, получившего название дифрил.
В последующие годы исследователи Ленинградского института фармацевтической химии продолжили работы по химии и технологии препарата. В 1968 году Н. М. Винокурова и И. Х. Фельдман опубликовали в «Химико-фармацевтическом журнале» исследование «Дифрил и его производные».
В 1970-е годы исследования были направлены уже преимущественно на совершенствование промышленной технологии производства. В 1976 году Д. О. Таубе, Л. Х. Газизулина и Б. В. Пассет исследовали различные методы восстановления этилового эфира 3,3-дифенилпропионовой кислоты — ключевого промежуточного продукта в советской технологической схеме дифрила.
В 1980 году Д. О. Таубе, Е. П. Лукинская и Б. В. Пассет опубликовали усовершенствованный способ производства основания дифрила. Авторы исследовали технологические параметры получения промежуточного хлорпроизводного и последующего образования конечного вторичного амина.
В СССР промышленное освоение дифрила осуществлялось на Олайнском химико-фармацевтическом заводе в Латвийской ССР. Завод, начавший работу в 1972 году, создавался как крупная производственная база для выпуска фармацевтических субстанций для предприятий СССР. По данным советской периодики, технологическое освоение производства дифрила заняло около трёх лет.
10 сентября 1971 года приказом Министерства здравоохранения СССР № 665 дифрил был включён в перечень лекарственных средств, разрешённых к медицинскому применению, и охарактеризован как «коронарорасширяющее средство». Одновременно были разрешены таблетки дифрила по 0,03 г.
Синтез
Первоначальная технология, описанная в патентах Hoechst, основывалась на формировании связи углерод—азот между дифенилпропильным и фенилпропильным фрагментами. В одном из вариантов использовалось восстановительное аминирование соответствующего 3,3-дифенилпропиламина карбонильным соединением с последующим получением прениламина.
Советская технологическая линия, разработанная в 1960—1970-х годах, отличалась организацией последовательности промежуточных стадий. Её общую схему можно представить как:
этил-3,3-дифенилпропионат → 3,3-дифенилпропанол-1 → 1-хлор-3,3-дифенилпропан → прениламин → соль прениламина.
Ключевым промежуточным веществом являлся 3,3-дифенилпропанол-1, получаемый восстановлением этил-3,3-дифенилпропионата. Исследование 1976 года было посвящено сравнению различных способов проведения этой стадии и повышению её эффективности.
Полученный спирт переводили в соответствующее 3,3-дифенилпропильное галогенпроизводное, которое использовали для образования связи углерод—азот и получения вторичного амина — основания дифрила. В работе 1980 года исследовалось влияние растворителя, температуры, продолжительности реакции и соотношения компонентов на выход промежуточного соединения и конечного продукта.
После выделения основания его могли переводить в фармацевтически пригодную соль, в частности в лактат прениламина.
Таким образом, советская промышленная технология представляла собой самостоятельную оптимизацию известного ранее химического процесса и отличалась от одного из основных вариантов Hoechst использованием последовательности выделяемых промежуточных дифенилпропильных соединений.
Фармакологические свойства
Прениламин обладает сосудорасширяющей и антиангинальной активностью. Исторически его относили к коронарорасширяющим средствам, а позднее — к соединениям, способным ограничивать поступление ионов кальция в клетки.
Воздействие на кальциевый обмен приводит к уменьшению сократительной активности гладкой мускулатуры сосудов и изменению работы миокарда. Препарат также проявляет симпатолитические свойства и способен влиять на содержание и внутриклеточное распределение катехоламинов.
В современной классификации ВОЗ прениламину соответствует код АТХ C01DX02 — «другие вазодилататоры, применяемые при заболеваниях сердца».
В исследованиях второй половины XX века было установлено, что фармакологическое действие прениламина не ограничивается блокадой кальциевых каналов; он также взаимодействует с рядом внутриклеточных регуляторных систем, включая кальмодулин.
Медицинское применение
Дифрил применяли прежде всего при хронической коронарной недостаточности и стенокардии. В советской медицинской литературе препарат характеризовался как средство, расширяющее коронарные сосуды и улучшающее коронарное кровообращение.
В СССР выпускались, в частности, таблетки с содержанием дифрила 0,03 г и 0,06 г. Оба варианта лекарственной формы были впоследствии отдельно указаны в перечне препаратов, исключённых из Государственного реестра в 1984 году.
Исторические инструкции указывали на необходимость осторожности при нарушениях проводимости сердца.
Побочные эффекты и кардиотоксичность
Одним из наиболее серьёзных недостатков прениламина оказалась его способность нарушать электрическую стабильность миокарда.
При применении препарата было обнаружено удлинение интервала QT, на фоне которого могла возникать полиморфная желудочковая тахикардия типа Torsades de pointes. Такие нарушения способны приводить к обморокам, фибрилляции желудочков и внезапной сердечной смерти.
К началу 1980-х годов в медицинской литературе появились сообщения о случаях torsades de pointes, связанных с приёмом прениламина. В дальнейшем проаритмический риск препарата стал одной из наиболее известных исторических иллюстраций лекарственно-индуцированного удлинения QT.
Нежелательное влияние прениламина на реполяризацию миокарда не было полностью выявлено на ранних этапах клинического применения и стало очевидным после накопления данных фармаконадзора.
Прекращение применения
В СССР дифрил был снят с медицинского применения раньше, чем прениламин окончательно исчез с международного фармацевтического рынка.
Приказом Министерства здравоохранения СССР № 864 от 30 июля 1984 года предписывалось исключить из Государственного реестра и рекомендовать прекратить производство ряда «устаревших и малоэффективных лекарственных средств». В перечень вошли:
дифрил; таблетки дифрила 0,03 г; таблетки дифрила 0,06 г.
Их снятие с производства устанавливалось с 1984 года.
В других странах прениламин продолжал применяться ещё несколько лет. В 1988 году его начали выводить с рынков в связи с накопившимися данными о риске удлинения QT и тяжёлых желудочковых аритмий.
В настоящее время прениламин не относится к используемым в стандартной клинической практике антиангинальным средствам. Само химическое вещество и его соли продолжают использоваться в научных исследованиях и выпускаться в качестве аналитических стандартов и исследовательских реагентов.
Место в развитии антиангинальной терапии
Прениламин относится к раннему этапу развития лекарственных средств, воздействующих на кальциевый обмен в сердечно-сосудистой системе. Примерно в тот же период было исследовано действие верапамила, который впоследствии получил значительно более широкое применение как блокатор кальциевых каналов.
Прениламин и верапамил относятся к фенилалкиламиновому направлению в развитии кальциевых антагонистов, однако не являются прямыми структурными аналогами. В последующие десятилетия для лечения сердечно-сосудистых заболеваний получили распространение более селективные и лучше изученные блокаторы кальциевых каналов различных химических групп: верапамил, дилтиазем, нифедипин, амлодипин и другие.
Поэтому современные блокаторы кальциевых каналов иногда рассматриваются как функциональные преемники ранних препаратов типа прениламина, однако называть их непосредственно «улучшенными аналогами дифрила» химически некорректно.
Значение в истории фармакологии
Прениламин представляет интерес для истории фармакологии по двум основным причинам.
Во-первых, исследования его действия наряду с верапамилом способствовали развитию представлений о кальциевом антагонизме и формированию современной фармакологии блокаторов кальциевых каналов.
Во-вторых, история прениламина стала одним из ранних примеров того, как редкие, но тяжёлые проаритмические эффекты могут быть выявлены только после широкого применения лекарства. Его вывод с рынка сыграл роль в развитии требований к оценке способности лекарственных веществ удлинять QT-интервал и вызывать torsades de pointes.
Для советской химико-фармацевтической промышленности дифрил также является примером препарата зарубежного происхождения, для которого в СССР была создана и последовательно оптимизирована собственная технологическая схема синтеза — от исследований Фельдмана и Винокуровой в 1960-х годах до технологических работ Таубе, Газизулиной, Лукинской и Пассета в 1970—1980-х годах.
См. также
Блокаторы кальциевых каналов Верапамил Дилтиазем Нифедипин Амлодипин Стенокардия Torsades de pointes Olainfarm
Примечания
Литература
Ссылки
Prenylamine lactate — NCATS Inxight Drugs. Патент Hoechst US3152173A — исходное патентное семейство производных дифенилметана. «Difril and its derivatives» — работа Н. М. Винокуровой и И. Х. Фельдмана (1968).