Амфетами́ны — класс соединений, включающий собственно амфетамин и его производные. Многие амфетамины обладают заметными психоактивными свойствами и являются распространёнными наркотиками. Некоторые из них находят также ограниченное применение в медицине при лечении СДВГ и нарколепсии.
Примерами производных амфетамина являются метамфетамин, эфедрин, катинон, меткатинон, 3,4-метилендиоксиамфетамин (MDA), 3,4-метилендиоксиметамфетамин (MDMA, «Экстази»), 2,5-диметокси-4-бромоамфетамин (DOB).
История
Хотя базовое соединение класса, амфетамин, было получено посредством синтеза в конце XIX в., некоторые его производные встречаются в природе и имеют давнюю историю применения. Эфедра уже 5000 лет назад использовалась в Китае в качестве лекарственного растения. Её активными компонентами являются алкалоиды эфедрин, псевдоэфедрин, норэфедрин (фенилпропаноламин) и норпсевдоэфедрин (катин). В Йемене и Эфиопии давно существует традиция жевания листьев ката с целью достижения стимулирующего эффекта. Действующими веществами ката являются катинон и, в меньшей степени, катин (норпсевдоэфедрин).
Амфетамин был впервые синтезирован в 1887 г. в Германии румынским химиком Л. Эделеано в виде рацемической смеси правовращающего и левовращающего энантиомеров. Особого внимания вещество тогда к себе не привлекло. В 1912 г. (по другим данным — в 1914 г.) впервые в качестве промежуточного продукта был синтезирован MDMA, что также осталось незамеченным. В 1920-х годах в процессе поиска путей синтеза эфедрина, который уже тогда использовался для лечения астмы, но добывался исключительно из природных источников, был в чистом виде синтезирован правовращающий изомер амфетамина (декстроамфетамин, D-амфетамин), а также метамфетамин. Начало применению амфетаминов в медицине положила фармацевтическая компания Smith, Kline & French (теперь часть GlaxoSmithKline) в начале 1930-х годов, предложив его рынку как средство от насморка (деконгестант) под названием «Бензедрин». Впоследствии амфетамин начал применяться при лечении нарколепсии, паркинсонизма и депрессии. Стимулирующие эффекты амфетаминов были быстро обнаружены, злоупотребление амфетаминами практиковалось уже в 1936 г.
Во время Второй мировой войны амфетамины применялись вооружёнными силами воюющих сторон, чтобы помочь личному составу некоторое время обходиться без сна.
Широкомасштабное злоупотребление амфетаминами началось в послевоенной Японии и сравнительно быстро распространилось на другие страны. Начиная с 60-х годов начали приобретать популярность модифицированные («дизайнерские») амфетамины, такие как MDA и PMA. MDMA был заново открыт и популяризован американским химиком Александром Шульгиным в 1965 г., после чего его некоторое время применяли в сеансах психотерапии. В 1970 г. в США был принят «Акт о контролируемых веществах» (), помещавший амфетамины в Список II, что ограничивало их немедицинское использование. «Уличное» использование MDMA было зафиксировано уже в 1972 г. В 1985 г. MDMA был внесён американскими властями в Список I, что означало практически полный запрет на его использование.
Начиная с середины 1990-х годов MDMA («Экстази») становится популярным в молодёжной среде наркотиком, широко употребляемым на рэйвах. Довольно часто под видом «Экстази» продаются вещества, отличные от MDMA.
Строение
Амфетамины представляют собой подгруппу производных фенилэтиламина. Базовое соединение класса — собственно амфетамин или α-метилфенилэтиламин. Благодаря замещению атомов водорода может быть получено большое количество соединений. Довольно типичными являются метилирование (реже — этилирование) аминогруппы и замещения по фенильной группе:
ВеществоЗаместителиNαβФенильная группа2345Амфетамин (α-метилфенилэтиламин)−CH3Метамфетамин (N-метиламфетамин)−CH3−CH3Эфедрин, псевдоэфедрин−CH3−CH3−OHКатинон (норэфедрон)−CH3=OМеткатинон (эфедрон)−CH3−CH3=OMDA (3,4-метилендиоксиамфетамин)−CH3−O−CH2−O−MDMA (3,4-метилендиоксиметамфетамин)−CH3−CH3−O−CH2−O−MDEA (3,4-метилендиокси-N-этиламфетамин)−CH2−CH3−CH3−O−CH2−O−MDMC (метилон, 3,4-метилендиоксиметкатинон)−CH3−CH3=O−O−CH2−O−MBDB (N-метил-1-(3,4-метилендиоксифенил)-2-аминобутан)−CH3−CH2−CH3−O−CH2−O−PMA (пара-метоксиамфетамин)−CH3−O−CH3PMMA (пара-метоксиметамфетамин)−CH3−CH3−O−CH34-MTA (4-метилтиоамфетамин)−CH3−S−CH33,4-DMA (3,4-диметоксиамфетамин)−CH3−O−CH3−O−CH33,4,5-TMA (3,4,5-триметоксиамфетамин, α-метилмескалин)−CH3−O−CH3−O−CH3−O−CH3DOM (2,5-диметокси-4-метиламфетамин)−CH3−O−CH3−CH3−O−CH3DOB (2,5-диметокси-4-бромоамфетамин)−CH3−O−CH3−Br−O−CH3
Физиологическое действие
Классификация центральных эффектов Центральное действие амфетаминов разнообразно. Различают три основных класса эффектов, вызываемых амфетаминами: психостимулирующий, галлюциногенный, эмпатогенный — создающий ощущение благополучия, открытости, эмоциональной близости к другим людям (эмпатии). Различные амфетамины могут вызывать эти действия как по одному, так и в комбинации.
Исследования на животных показали, что данные классы эффектов независимы. При этом с точки зрения симптомов данная классификация носит условный характер, так как, например, амфетамин тоже способен производить галлюцинации при больших дозах («амфетаминовый психоз»).
Стимулирующий эффект амфетаминов схож с эффектом кокаина, но обладает большей продолжительностью действия.
На следующей диаграмме показана классификация амфетаминов по преимущественному типу центрального действия:
Психостимуляторы Амфетамин Метамфетамин Катинон Меткатинон
Галлюциногены DOM DOB 3,4,5-TMA
Эмпатогены PMMA MBDB MDEA 4-MTA 3,4-DMA
R-MDA
MDMA («Экстази») S-MDA Метилон PMA
(R,S)-MDA
Механизмы Механизм стимулирующего действия амфетаминов связан в основном с увеличением выброса катехоламинов (норадреналина и дофамина). В пресинаптическом окончании имеется два пула нейромедиаторов: везикулярный и цитоплазматический. При нормальной работе синапса выброс катехоламинов осуществляется посредством экзоцитоза везикул, содержащих нейромедиатор. В дальнейшем происходит нейромедиатора из синаптической щели в цитоплазму нейрона, осуществляемый мембранным транспортёром катехоламинов. Из цитоплазмы нейромедиатор проникает обратно в везикулы благодаря работе везикулярного транспортера моноаминов (VMAT).
В присутствии амфетамина или его аналога направление действия мембранных транспортёров и VMAT инвертируется. Нейромедиатор попадает из везикул в цитоплазму, а из цитоплазмы — в синаптическую щель. В результате везикулы опустошаются, везикулярный выброс нейромедиатора уменьшается, а концентрация нейромедиатора в синаптической щели возрастает. При этом задействуются три механизма:
При малых концентрациях амфетамины влияют на работу только мембранных транспортёров катехоламинов, вызывая инверсию направления транспорта нейромедиатора (из цитоплазмы в синаптическую щель). Такое влияние отчасти обусловлено тем, что амфетамины, молекулярная структура которых близка к структуре эндогенных катехоламинов, посредством мембранных транспортёров проникают в цитоплазму нейрона, что вызывает обменную диффузию нейромедиатора в обратном направлении. Другой причиной обратного транспорта катехоламинов из цитоплазмы в синаптическую щель является вызываемое амфетаминами увеличение внутриклеточной концентрации ионов Na+. При средних концентрациях в дополнение к предыдущему механизму задействуется и другой: амфетамины, проникшие в цитоплазму нейрона, взаимодействуют с везикулярным транспортером моноаминов (VMAT), нормальной функцией которого является поддержание высокой концентрации нейромедиатора внутри везикулы посредством захвата его из цитоплазмы и перемещения внутрь везикулы. Амфетамины вызывают обратное перемещение нейромедиатора из везикулы в цитоплазму, благодаря чему концентрация нейромедиатора в цитоплазме значительно увеличивается, и посредством вышеописанного механизма он попадает в синаптическую щель. Механизм взаимодействия амфетаминов с VMAT аналогичен механизму их взаимодействия с мембранными транспортёрами. При больших концентрациях задействуется ещё один механизм, связанный с проникновением амфетаминов в везикулы посредством взаимодействия с везикулярным транспортёром моноаминов, что вызывает подщелачивание содержимого везикул и, как следствие, дополнительный выброс нейромедиатора в цитоплазму.
Ингибиторы обратного захвата моноаминов, в том числе кокаин, уменьшают выброс моноаминов, вызываемый амфетаминовыми стимуляторами.
Действие галлюциногенных амфетаминов аналогично действию других классических галлюциногенов и связано с их агонизмом к серотониновым рецепторам типа 5-HT2A. Эмпатогенные эффекты связывают со стимуляцией выброса серотонина, механизмы которого аналогичны описанным выше механизмам стимуляции выброса катехоламинов.
Связь между структурой и действием Существует взаимосвязь между структурой соединения и вызываемыми им эффектами. Замещения по аминной группе усиливают стимулирующее действие вещества, но могут уменьшать другие действия. Примерами могут служить метамфетамин и N-гидроксиамфетамин (один из метаболитов амфетамина), являющиеся более мощными стимуляторами, чем амфетамин.
Замена метильной группы в позиции α на этильную приводит к уменьшению стимулирующего и галлюциногенного действий, но не влияет на эмпатогенное действие (как у MBDB) и на подавление аппетита (примером последнего является фентермин). При этом удаление метильной группы в позиции α, как правило, приводит к уменьшению действенности вещества: так, фенилэтиламин плохо проникает сквозь гематоэнцефалический барьер и быстро метаболизируется.
Замещения в фенильной группе приводят к уменьшению стимулирующего эффекта, но при этом могут появляться другие эффекты. Замещение в позиции 4 обычно связывают с серотонергическим действием.
Правовращающие энантиомеры амфетаминов (такие как декстроамфетамин), как правило, в 4-10 раз более действенны, чем левовращающие. Одним из исключений является MDMA и некоторые родственные ему вещества, у которых действенность не зависит от изомера.
Периферическое действие Влияние амфетаминов на вегетативную нервную систему связано главным образом с выбросом норадреналина, следствием которого является усиленная стимуляция α- и β-адренорецепторов, что может приводить к тахикардии, повышенному артериальному давлению, мидриазу (расширению зрачков), повышенному потоотделению и гипертермии.
Токсичность Острая токсичность амфетаминов связана прежде всего с их воздействием на центральные и периферические адренорецепторы. Со стороны центральной нервной системы она может проявляться в виде психозов, визуальных и тактильных галлюцинаций, тревожных состояний. Со стороны сердечно-сосудистой системы частыми проявлениями являются тахикардия и повышенное артериальное давление. Как при длительном, так и при единоразовом употреблении амфетаминов наносится ущерб сердечно-сосудистой системе (подробнее «amphetamine cardiotoxicity»), в зависимости от принятого количества и изначального состояния сердца и сосудов, образа жизни и других факторов. Причинами смерти от употребления амфетаминов являются, как правило, гипертермия, сердечная аритмия или внутримозговое кровоизлияние.
В отличие от многих других наркотиков, амфетамин и в особенности метамфетамин нейротоксичны и могут причинять необратимые повреждения дофаминергическим и серотонинергическим нейронам. Считается, что токсическое действие амфетаминов на дофаминергические нейроны связано с формированием свободных радикалов и пероксинитрита, сильного окислителя. Кроме того, MDMA в высоких дозах уменьшает количество антиоксидантов (глутатиона и витамина E) в головном мозге, что приводит к его нейротоксичности. Вопрос о наличии или отсутствии нейротоксичности MDMA при продолжительном употреблении в обычных дозах остаётся предметом дискуссий.
Зависимость