Морфи́н (, , устар. — морфий) — лекарственное средство, оказывающее анальгезирующее (опиоидное) действие.
В медицине применяют производные морфина, в частности, гидрохлорид (для инъекций) и сульфат (в качестве перорального препарата). Морфин способен эффективно подавлять ощущение сильной физической боли и боли психогенного происхождения. Обладает также седативной активностью, подавляет кашлевой рефлекс.
Слово морфий происходит от имени бога сновидений в греческой мифологии — Морфей. Морфей был сыном Гипноса, бога сна.
Свойства и формы выпуска
Свойства морфина гидрохлорида
Белые игольчатые кристаллы или белый кристаллический порошок; слегка желтеющий или сереющий при хранении. Медленно растворим в воде, трудно растворим в спирте (1:50), несовместим со щелочами. Растворы стерилизуют при +100 °C в течение 30 мин, для стабилизации прибавляют 0,1 н. раствор хлористоводородной кислоты до рН 3,0—3,5. Удельное вращение водного раствора −97…-99 (2 %) Температура плавления 254 °C Температура воспламенения 261 °C Температура самовоспламенения 349 °C НКПРП (г/м3), (дисперсность, мкм): 30,0 (80) Удельная теплота сгорания 31031,0 кдж/кг Горючее вещество, аэровзвесь взрывоопасна Показатель острой токсичности для животных (белые мыши) DL50=150 мг/кг
Форма выпуска Формы выпуска: таблетки по 0,01 г; 1 % раствор в ампулах и шприц-тюбиках по 1 мл.
Способ применения Назначают морфин под кожу (взрослым обычно по 1 мл 1 % раствора), внутрь (0,01—0,02 г в порошках или в каплях). Детям старше 2 лет назначают в зависимости от возраста по 0,001—0,005 г на приём. Детям в возрасте до 2 лет морфин не назначают. Внутрь Подкожно Внутривенно Эпидурально Интратекально 1 мг/кг 0,50 мг/кг 0,3 мг/кг 0,1 — 0,05 мг/кг 0.02 — 0.005 мг/кг
При применении морфина возможны тошнота, рвота, угнетение дыхания и другие побочные явления, связанные с особенностями его влияния на разные органы и системы организма (см. ранее). Для уменьшения побочных явлений часто вместе с морфином назначают атропин, метацин или другие холинолитики.
Высшие дозы для взрослых (внутрь и под кожу): разовая 0,02 г, суточная 0,05 г.
В последние годы при наличии у больных острых и хронических болей стали назначать морфин (и другие опиаты) эпидурально. Вводят (с соблюдением необходимых при этом способе введения мер предосторожности) 0,2—0,3—0,5 мл 1 % раствора морфина в 10 мл изотонического раствора натрия хлорида. Эффект проявляется через 10—15 мин; через 1—2 ч наблюдается сильно выраженный болеутоляющий эффект, сохраняющийся в течение 8—12 и более часов.
Имеются данные о применении эпидуральной анальгезии морфином у больных с острым инфарктом миокарда. Вводили первоначально 4 мг морфина в 8 мл изотонического раствора натрия хлорида, затем 2,5 мг морфина в 8 мл изотонического раствора в течение 7 дней. Наблюдали улучшение клинической картины и ограничение зоны некроза.
Наряду с солянокислым морфином применяют также и сульфат морфина: МНН Морфина сульфат Морфина гидрохлорид ИЮПАК 7,8-дидегидро-4,5α-эпокси-17-метилморфинан-3,6α-диола сульфат пентагидрат 7,8-дидегидро-4,5α-эпокси-17-метилморфинан-3,6α-диола гидрохлорид тригидрат Брутто-формула C34H40N2O10S, 5H2O C17H20ClNO3, 3H2O CAS 6211-15-0 52-26-6 Молярная масса 759 г/моль 375,8 г/моль Внешний вид Белый, кристаллический порошок Белый, кристаллический порошок или бесцветные игольчатые кристаллы Растворимость Растворим в воде, очень мало растворим в этаноле, практически не растворим в толуоле Растворим в воде, очень мало растворим в этаноле, практически не растворим в толуоле Источник: Европейская Фармакопея (Pharmacopée européenne 5.5), EDQM, 12/2005 ; ''The Merck index', 13e издание
Фармакология
Фармакокинетика Морфин чаще назначают внутримышечно, внутривенно, подкожно. Возможно пероральное, ректальное, интратекальное или эпидуральное введение. Морфин быстро и полностью всасывается как при приёме внутрь, так и при подкожном, внутримышечном введении (при в/м введении раствора пролонгированного действия всасывание препарата осуществляется медленно). Примерно 20-40 % морфина связывается с белками плазмы, в основном с альбумином. Проникает через плацентарный барьер (может вызвать угнетение дыхательного центра у плода), определяется в грудном молоке. Объём распределения большой — 3-4 л/кг у здорового взрослого.
При в/м введении 10 мг эффект развивается через 10-30 мин, достигает максимума через 30-60 мин и продолжается примерно 3-4 ч.:205 При в/в введении его эффект развивается лишь немного быстрее, так как задержка наступления эффекта обусловлена низкой жирорастворимостью морфина и его медленным проникновением через гемато-энцефалический барьер (что объясняет и длительную продолжительность действия).:205
При приёме внутрь эффект развивается через 20-30 мин и длится примерно 4-5 ч (8-12 ч пролонгированной формы). При этом только 10-30 % препарата достигает системного кровотока из-за выраженного эффекта первого прохождения через печень, что требует высоких доз для достижения адекватного обезболивания.:205 После приёма внутрь пролонгированных форм начало эффекта больше, чем при в/м введении, максимум эффекта — через 60-120 мин. Пролонгированная форма морфина в инъекционном растворе вводится только в/м и обеспечивает быстрое и длительное поступление препарата в кровь из места инъекции. Местнораздражающего действия не оказывает. Длительность действия — 22-24 ч. По сравнению с обычным раствором морфина анальгезирующий эффект пролонгированных форм развивается несколько позже, но продолжается дольше и в меньшей степени вызывает эйфорию, угнетение дыхания и моторики ЖКТ. Пероральные и пролонгированные формы морфина часто применяют для длительного лечения болевого синдрома у онкологических больных.
Действие развивается через 10-30 мин после п/к, 15-60 мин после эпидурального или интратекального введения, 20-60 мин — после ректального введения. При эпидуральном или интратекальном введении эффект однократно принятой дозы продолжается до 24 ч.
TCmax — 20 мин (в/в введение), 30-60 мин (в/м введение), 50-90 мин (п/к введение), 1-2 ч (прием внутрь).
Морфин метаболизируется, вступая в реакцию с глюкуроновой кислотой в печени. При этом образуются в основном морфин-3-глюкурониды (М3Г) и морфин-6-глюкурониды (М6Г). Около 60 % морфина превращается в М3Г, 6-10 % в М6Г, причём М6Г — более мощный и дольше действующий опиоид, чем сам морфин. Скорость печёночного клиренса морфина высока (отношение печёночной экстракции 0,7), поэтому его элиминация может задерживаться при поражениях печени, сопровождающихся замедлением печёночного кровотока. Однако у больных циррозом печени клиренс морфина не изменяется за счёт внепечёночного метаболизма в лёгких, ЖКТ. Выводится из организма в основном почками с мочой (85 %): около 9-12 % — в течение 24 ч в неизменённом виде, 80 % — в виде глюкуронидов и сульфатов — коньюгатов неустановленного состава; оставшаяся часть (7-10 %) — с жёлчью. Период полувыведения морфина примерно 1,7-3,3 часа.:360
Новорождённые более чувствительны к эффектам морфина, так как у них недостаточно развит механизм глюкуронидизации в печени. У пожилых объём распределения примерно в 2 раза меньше, чем у молодых, поэтому концентрация в плазме препарата значительно выше при стандартной дозе. При почечной недостаточности чувствительность к морфину возрастает вероятно из-за накопления М6Г.
Фармакодинамика Морфин является основным представителем группы опиоидных наркотических анальгетиков. Агонист опиоидных рецепторов (мю-, каппа-, дельта-). Угнетает передачу болевых импульсов в ЦНС, снижает эмоциональную оценку боли, вызывает эйфорию (повышает настроение, вызывает ощущение психологического комфорта, благодушия и радужных перспектив вне зависимости от реального положения вещей), которая способствует формированию лекарственной зависимости (психической и физической).
Морфин используется не в виде морфина-основания, а в виде более растворимых комплексов — «солей», преимущественно в виде хлористоводородного морфина. Отличается сильным болеутоляющим действием, наиболее эффективен в отношении рецепторов т. н. медленной боли. Понижая возбудимость болевых центров, он оказывает также противошоковое действие при травмах.
В высоких дозах оказывает сильный снотворный эффект, который более выражен при нарушениях сна, связанных с болевыми ощущениями. Тормозит условные рефлексы, понижает возбудимость кашлевого центра, вызывает возбуждение центра глазодвигательного нерва (миоз) и n.vagus (брадикардия). Повышает тонус гладкой мускулатуры внутренних органов (в том числе бронхов, вызывая бронхоспазм), вызывает спазм сфинктеров желчевыводящих путей и сфинктера Одди, повышает тонус сфинктеров мочевого пузыря, ослабляет перистальтику кишечника (что приводит к развитию запора), увеличивает перистальтику желудка, ускоряет его опорожнение (способствует лучшему выявлению язвы желудка и 12-перстной кишки, спазм сфинктера Одди создает благоприятные условия для рентгенологического исследования желчного пузыря).
Супраспинальную анальгезию, эйфорию, физическую зависимость, угнетение дыхания, возбуждение центров n.vagus связывают с влиянием на мю-рецепторы. Стимуляция каппа-рецепторов вызывает спинальную анальгезию, а также седативный эффект, миоз. Возбуждение дельта-рецепторов вызывает анальгезию.
Морфин оказывает тормозящее влияние на условные рефлексы, понижает суммационную способность ЦНС, усиливает действие наркотических, снотворных и местноанестезирующих средств. Он понижает возбудимость кашлевого центра.
Морфин вызывает также возбуждение центра блуждающих нервов с появлением брадикардии. В результате активации нейронов глазодвигательных нервов под влиянием морфина у людей появляется миоз. Эти эффекты снимаются атропином или другими холинолитиками.
Может стимулировать хеморецепторы пусковой зоны рвотного центра и вызывать тошноту и рвоту, что связано с возбуждением хеморецепторных пусковых (триггерных) зон продолговатого мозга. Морфин угнетает рвотный центр, поэтому повторные дозы морфина и рвотные средства, вводимые после морфина, рвоты не вызывают.
Снижает секреторную активность ЖКТ, основной обмен и температуру тела.
Под влиянием морфина повышается тонус гладкой мускулатуры внутренних органов. Наблюдается повышение тонуса сфинктеров желудочно-кишечного тракта, повышается тонус мускулатуры антральной части желудка, тонкого и толстого отделов кишечника, ослабляется перистальтика, замедляется продвижение пищевых масс, что приводит к развитию запора. Отмечается спазм мускулатуры желчевыводящих путей и сфинктера Одди. Повышается тонус сфинктеров мочевого пузыря. Может увеличиться тонус мускулатуры бронхов с развитием бронхиолоспазма.
Под влиянием морфина тормозится секреторная активность желудочно-кишечного тракта. В связи со стимуляцией выделения антидиуретического гормона возможно уменьшение мочеотделения.
Характерным для действия морфина является угнетение дыхательного центра. Малые дозы вызывают урежение и увеличение глубины дыхательных движений; большие дозы обеспечивают дальнейшее урежение и уменьшение глубины дыхания со снижением лёгочной вентиляции. Токсические дозы вызывают появление периодического дыхания типа Чейна—Стокса и последующую остановку дыхания.
Морфин вызывает выраженную эйфорию, и при его повторном применении быстро развивается болезненное пристрастие (морфинизм). Эта возможность развития наркомании и угнетение дыхания являются крупными недостатками морфина, ограничивающими в ряде случаев использование его мощных анальгезирующих свойств.
Применение
Основные сферы применения Применяют морфин как болеутоляющее средство при травмах и различных заболеваниях, сопровождающихся сильными болевыми ощущениями (злокачественные новообразования, инфаркт миокарда и др.), при подготовке к операции и в послеоперационном периоде, при бессоннице, связанной с сильными болями, иногда при сильном кашле, сильной одышке, обусловленной острой сердечной недостаточностью.