Дендри́тные кле́тки (ДК, ) — специализированные на презентации антигенов лейкоциты, имеющие характерную отростчатую морфологию. Дендритные клетки относят к «профессиональным» антигенпрезентирующим клеткам. Дендритные клетки играют важнейшую роль в функционировании иммунной системы, поскольку они необходимы для активации T-клеточного ответа. Дендритные клетки экспрессируют молекулы главного комплекса гистосовместимости I () и II (), на которых представляют фрагменты антигенов T-клеткам. Без участия антигенпрезентирующих клеток T-клетки не могут распознать антиген.

Почти все дендритные клетки имеют костномозговое происхождение, за исключением фолликулярных дендритных клеток, имеющих мезенхимальное происхождение. Дендритные клетки костномозгового происхождения могут относиться как к миелоидному, так и лимфоидному ряду. Дендритные клетки можно получить из фибробластов, а также из моноцитов периферической крови или стволовых клеток костного мозга. Существует несколько разновидностей дендритных клеток: миелоидные дендритные клетки, плазмоцитоидные дендритные клетки, фолликулярные дендритные клетки и клетки Лангерганса.

Дендритные клетки играют важную роль в развитии и терапии аутоиммунных заболеваний, рака и других болезней. Для ряда вирусов, например, ВИЧ, дендритные клетки выступают в роли мишени. Иногда дендритные клетки сами становятся причиной рака и претерпевают злокачественное перерождение.

Дендритные клетки впервые описал Пауль Лангерганс в 1868 году. Впоследствии найденную им разновидность дендритных клеток назвали клетками Лангерганса. Функциональную роль дендритных клеток удалось установить во второй половине XX века. В 1973 году Ральф Стайнман и ввели в употребление термин «дендритные клетки». В 2011 году за открытие дендритных клеток Стайнману была присуждена Нобелевская премия по физиологии или медицине.

Строение Дендритные клетки представляют собой подвижные крупные (диаметром 15—20 мкм) клетки овальной или многоугольной формы с эксцентрически расположенным ядром и длинными цитоплазматическими выростами, причём некоторые цитоплазматические выросты превышают 10 мкм. Цитоплазма дендритных клеток содержит небольшое количество внутриклеточным органелл, но достаточно большое количество митохондрий. Отростчатая морфология, наличие псевдоподий и ворсинок присущи всем зрелым дендритным клеткам независимо от их специализации. Именно наличию отростков дендритные клетки обязаны своим названием. К свойствам, универсальным для всех дендритных клеток, можно также отнести повышенный уровень экспрессии главного комплекса гистосовместимости I () и II () классов, а также молекул CD80 и CD86. Кроме того, все дендритные клетки могут путём пиноцитоза или, в меньшей степени, фагоцитоза захватывать антиген для дальнейшего и презентации его T-клеткам, что приводит к активации последних.

В крови здоровых людей дендритные клетки имеют малый уровень экспрессии молекул CD83, CD80, CCR7, независимо от типа клетки.

Развитие

Начало дендритным клеткам дают кроветворные стволовые клетки, то есть дендритные клетки, за исключением фолликулярных дендритных клеток, имеющих мезенхимальное происхождение, происходят из костного мозга. Дендритные клетки образуются из клеток-предшественников как миелоидного, так и лимфоидного ряда, причём дифференцировка предшественников в дендритные клетки возможна даже на ранних стадиях развития. В то же время допускается существование особой клетки-предшественницы дендритных клеток.

Большинство дендритных клеток принадлежат к миелоидному ряду. Считается, что in vivo дендритные клетки могут образовываться как из гранулоцитарно-моноцитарных предшественников, так и из моноцитов. В культуре миелоидные дендритные клетки можно получить и из клеток костного мозга в присутствии GM-CSF и других цитокинов, а также из моноцитов в присутствии GM-CSF и IL-4. Дендритные клетки лимфоидного ряда дифференцируются из общего лимфоидного предшественника, а также предшественников T- и B-клеток, в частности, на самой ранней стадии их развития в тимусе (DN1-клеток). Предшественников лимфоидных и миелоидных дендритных клеток объединяет экспрессия FLT3, что отличает их от предшественников других иммунных клеток. Таким образом, дендритные клетки могут образовываться из 6—7 клеточных источников.

В периферической крови присутствуют незрелые дендритные клетки, которые составляют менее 0,5 % от общего числа лейкоцитов в кровотоке и выступают предшественниками дендритных клеток миелоидного и лимфоидного рядов, а также клеток Лангерганса. клеток-предшественников миелоидных клеток являются молекулы CD11c и MHC-II. Большинство незрелых дендритных клеток кровотока составляют так называемые плазмоцитоидные дендритные клетки, которые относятся к лимфоидному ряду. Незрелые дендритные клетки мигрируют из периферической крови в ткани благодаря тому, что на их поверхности располагаются рецепторы к практически всем β-хемокинам. Хотя дендритные клетки присутствуют во многих тканях и органах, их количество мало, поэтому и открыты они были сравнительно поздно. Как и макрофаги, дендритные клетки подразделяют на резидентные, которые присутствуют преимущественно в барьерных тканях (в коже и слизистых оболочках), и воспалительные.

Функции Основная функция дендритных клеток — презентация антигенов T-лимфоцитам, поэтому их относят к «профессиональным» антигенпрезентирующим клеткам. По эффективности презентации они на два порядка превосходят макрофаги благодаря повышенной экспрессии MHC, особенно MHC-II, а также молекул-костимуляторов. Презентация антигена дендритными клетками запускает иммунный ответ.

Дендритные клетки активно и непрерывно распознают патогены (точнее, патоген-ассоциированные молекулярные паттерны, PAMP) с помощью Toll-подобных рецепторов и поглощают соответствующие антигены по пути пиноцитоза и, в меньшей степени, фагоцитоза. Если чужеродных антигенов вокруг дендритной клетки нет, то она поглощает и презентирует T-клеткам материал собственных тканей организма, но без корецепторного стимула, и иммунный ответ против собственных тканей организма не развивается. До активации антигеном дендритные клетки остаются незрелыми и имеют низкую презентирующую способность. Созревание дендритной клетки происходит при распознавании патогена Toll-подобными рецепторами. Дендритные клетки миелоидного ряда, подобно макрофагам, несут рецепторы маннозы, липополисахарида, а также TLR2 и TLR4, позволяющие распознавать грамотрицательные и грамположительные бактерии соответственно. Плазмоцитоидные дендритные клетки несут TLR7 и TLR9, распознающие ДНК вирусов и бактерий.

После распознавания патогена в дендритных клетках увеличивается продукция цитокинов и хемокинов, а также повышается экспрессия адгезивных молекул, необходимые для представления антигенов и стимуляции Т-клеток. В большинстве случаев фрагменты процессированного антигена представляются дендритными клетками в комплексе с MHC-II. В отличие от других антигенпрезентирующих клеток дендритные клетки могут презентовать антиген цитотоксическим CD8+ T-лимфоцитам в комплексе с MHC-I. Этот процесс известен как . Одна зрелая дендритная клетка может активировать от 100 до 3 тысяч T-клеток.

Под действием хемокинов , и CXCL12 зрелые дендритные клетки мигрируют из покровных тканей и по тканевой жидкости попадают в лимфатические сосуды, откуда перемещаются в региональные лимфоидные органы, например, в паракортикальную зону лимфатических узлов. В ходе миграции дендритная клетка практически утрачивает способность к эндоцитозу и проводит процессинг антигена с дальнейшим представлением его фрагментов в составе MHC. Попадание дендритных клеток в T-зависимую зону лимфатических узлов обеспечивается изменением экспрессии рецепторов хемокинов. Вместо рецепторов для хемокинов, которые продуцируются клетками барьерных тканей, дендритные клетки начинают экспрессировать рецепторы CCR7 и CXCR4, которые распознают хемокины, выделяемые клетками стромы T-зависимых зон лимфатических узлов. В этих зонах происходит презентация антигенов дендритными клетками T-лимфоцитам и активация последних через корецепторы CD40, CD80 и CD86. Контакт дендритной клетки и T-клетки через презентированный на MHC-II антиген получил название иммунологического синапса. Без иммунологического синапса дальнейшее развитие иммунного ответа невозможно. Именно большое количество MHC-II, а также CD80 и CD86 на поверхности зрелых дендритных клеток делает их антигенпрезентирующими. Активированные дендритные клетки продуцируют CD154, который связывается с CD40 на поверхности дендритных клеток. Зрелые дендритные клетки, доставившие антиген в T-зависимую зону лимфоузла, становятся частью его стромы и называются интердигитальными дендритными клетками, так как между их отростками, напоминающими пальцы, располагаются T-лимфоциты.

Резидентные миелоидные дендритные клетки заселяют органы на стадии клеток-предшественников или незрелых дендритных клеток и завершают своё развитие уже в органе, который в дальнейшем не покидают. Многие резидентные дендритные клетки располагаются в тимусе, зародышевых центрах, селезёнки, печени и других органах.

Клетки эпителия миндалин и желудочно-кишечного тракта продуцируют хемокин , который привлекает незрелые дендритные клетки за счёт взаимодействия с CCR6 на поверхности незрелых дендритных клеток. Синтез этого хемокина активируется при воспалении. При созревании дендритные клетки перестают экспрессировать CCR6 и перестают реагировать на MIP-3α, но на их поверхности появляется другой хемокиновый рецептор — CCR7. Созревающие дендритные клетки начинают реагировать на хемокины MIP-3β и , продуцируемый вторичными лимфоидными тканями, что привлекает дендритные клетки в лимфоузлы.

Некоторые факторы могут системно изменять и даже нарушать функционирование дендритных клеток. Так, дислипидемия изменяет функцию презентации антигена, а никотин повреждает их способность начинать пролиферацию Т-клеток и вырабатывать цитокины.

Разновидности дендритных клеток Зрелые дендритные клетки подразделяют на два типа: DC1 (миелоидные) и DC2 (лимфоидные). Основные свойства клеток этих типов представлены в таблице ниже: Характеристика DC1 DC2 Происхождение Миелоидные Лимфоидные Индуцирующие цитокины , IFNγ IL-10 Фенотип CD11chiCD123lo CD11c-CD123hi Продуцируемые цитокины IL-12 IFNγ Влияние на T-клетки Активация Индукция анергии Незрелые лимфоидные дендритные клетки представлены плазмоцитоидными дендритными клетками. Особняком стоят эпидермальные дендритные клетки, известные как клетки Лангерганса, и фолликулярные дендритные клетки, имеющие мезенхимальное, а не костномозговое происхождение. В тимусе присутствуют в основном лимфоидные дендритные клетки, но есть и миелоидные. В селезёнке и брыжеечных лимфатических узлах преобладают в разных соотношениях популяции миелоидных лимфоидных клеток. В лимфатических узлах, связанных с кожей, помимо миелоидных дендритных клеток в больших количествах присутствуют клетки Лангерганса.

Согласно альтернативной классификации, дендритные клетки подразделяются на классические и плазмоцитоидные (см. ниже). Классические дендритные клетки стимулируют T-клеточный ответ. Именно классические дендритные клетки являются преобладающей группой дендритных клеток в лимфоидных тканях. Классические дендритные клетки дополнительно подразделяются на основные и кросс-презентирующие. Плазмоцитоидные дендритные клетки — это незрелые клетки, которые происходят от того же предшественника, что и классические дендритные клетки, и локализованы в основном в кровотоке, в меньшей степени — в лимфоидных органах. В отличие от классических дендритных клеток, плазмоцитоидные дендритные клетки практически неспособны к фагоцитозу и не поглощают антигены. Основной функцией плазмоцитоидных клеток является продукция интерферона.

Миелоидные дендритные клетки