Фармакокинетика (от др.-греч. φάρμακον — лекарство и κίνησις — движение) — раздел фармакологии, изучающий процессы, происходящие с фармакологически активными веществами в живом организме. Фармакокинетические исследования позволяют судить о том, что происходит с веществом с момента его поступления до момента полного выведения из организма.

Фармакокинетику (ФК) не следует путать с фармакодинамикой (ФД). Фармакокинетика изучает воздействие организма на лекарственное средство, а фармакодинамика — его влияние на организм. Вместе они обуславливают дозировку лекарственного препарата, его терапевтический эффект и нежелательные явления, что показано в ФК/ФД-моделях.

Общие сведения Фармакокинетика описывает, как организм влияет на конкретный ксенобиотик через механизмы абсорбции, распределения, метаболической трансформации (например, под действием ферментов, таких как цитохром P450 или глюкуронилтрансфераза) и выведения Pharmacokinetics. (2006).. Фармакокинетические свойства лекарственных веществ зависят от пути введения и дозы введенного лекарства. Это факторы могут оказывать влияние на скорость всасывания .

Для упрощения описания фармакокинетических процессов были разработаны различные фармакокинетические модели. Наиболее приближенной к реальности является многокамерная модель, однако сложность оценки параметров при таком подходе к моделированию приводит к тому, что чаще используются однокамерные или двухкамерные модели. Камеры, на которые разделена модель, обычно описываются схемой ADME (LADME, если высвобождение выделено в отдельный этап):

высвобождение — процесс освобождения лекарственного вещества из лекарственной формы , (см. также IVIVC); всасывание — процесс поступления вещества в кровоток; распределение — распространение вещества по жидкостям и тканям организма; метаболизм (или биотрансформация) — необратимое химическое превращение исходных соединений в соответствующие метаболиты; выведение — удаление веществ из организма. В редких случаях некоторые соединения необратимо накапливаются в органах и тканях.

Стадии метаболизма и выведения можно объединить понятием элиминации. Изучение отдельных фаз требуется для понимания динамики процесса в целом. Поэтому, чтобы полностью понять кинетику лекарственного препарата, необходимо иметь подробные знания о ряде факторов, таких как свойства активных и вспомогательных веществ, строение соответствующих биологических мембран или особенности ферментативных реакций, инактивирующих лекарство.

Все эти процессы могут быть описаны математически и представлены в графическом виде. Применение фармакокинетических моделей позволяет понять, как конкретное лекарственное вещество будет вести себя в организме, исходя из информации о его свойствах, таких как константа кислотности, биодоступность, растворимость, абсорбционная способность и др.

Фармакокинетические модели используются как в разработке лекарственных препаратов (например, при определении биоэквивалентности), так и в клинической практике. Данные фармакокинетики являются основой множества рекомендаций по эффективному и безопасному использованию лекарств для специалистов в области здравоохранения и ветеринарии.

Фармакокинетические параметры Ниже приведены наиболее часто используемые фармакокинетические параметры ,. + Основные фармакокинетические параметры Параметр Описание Обозначение Единицы измерения Формула для расчета Пример Доза Количество введенного лекарственного вещества 500 mmol Интервал дозирования Временной промежуток между введением отдельных доз 24 h Максимальная концентрация Максимальная концентрация вещества в плазме после введения 60,9 mmol/L Время достижения максимальной концентрации Минимальное время, необходимое для достижения максимальной концентрации 3,9 h Минимальная концентрация Минимальная концентрация вещества в плазме в течение одного интервала дозирования 27,7 mmol/L Средняя концентрация Средняя концентрация вещества в плазме в течение одного интервала дозирования в стационарном состоянии 55,0 h × mmol/L Объем распределения Гипотетический объем жидкости организма, необходимый для равномерного распределения всего количества введенного вещества 6,0 L Концентрация Текущая концентрация вещества в плазме 83,3 mmol/L Период полуабсорбции Время, необходимое для всасывания половины дозы лекарственного вещества из места введения в системный кровоток 1,0 h Константа абсорбции Показывает скорость всасывания вещества из места введения в системный кровоток 0,693 h−1 Период полувыведения Время, за которое плазменная концентрация вещества снижается вдвое 12 h Константа элиминации Показывает скорость элиминации вещества из организма 0,0578 h−1 Скорость инфузии Скорость инфузии, необходимая для достижения стационарной концентрации 50 mmol/h Площадь под кривой Интеграл кривой «концентрация — время» 1,320 h × mmol/L Клиренс Объем плазмы, очищающейся от лекарственного вещества за единицу времени 0,38 L/h Биодоступность Часть введенной дозы, достигшая системного кровотока 0,8 PTF Отношение максимальной концентрации к минимальной в пределах одного интервала дозирования ,

где 41,8 % В фармакокинетике состояние равновесия между поступлением лекарства в организм и скоростью его элиминации называют стационарным. Для достижения стационарной концентрации при повторном введении обычно требуется время, равное 3–5 периодам полувыведения.

Фармакокинетические модели

Фармакокинетическое моделирование включает компартментный и некомпартментный анализ. Некомпартментные методы оценивают зависимость концентрации лекарственного вещества в плазме от времени как статистическую кривую распределения. Компартментные методы оценивают график зависимости концентрации от времени с использованием кинетических моделей, основанных на рассмотрении организма как ряда взаимосвязанных компартментов (камер). Наиболее простой является однокамерная модель. Она предусматривает, что лекарство равномерно распределяется по всему организму и его концентрации в плазме крови и других тканях равны, а также что скорость элиминации прямо пропорциональна концентрации лекарства в плазме (кинетика первого порядка).

Однако однокамерные модели не всегда достоверно отражают реальную ситуацию. Например, не все ткани организма имеют одинаковое кровоснабжение, поэтому концентрация лекарства в слабо васкуляризированных тканях может быть ниже, чем в тканях с высокой плотностью кровеносных сосудов. Кроме того, некоторые органы (например, головной мозг) отделены гистогематическими барьерами, которые неодинаково проницаемы для веществ различной природы. Учитывая эти особенности, можно разделить организм на два компартмента: центральный, который характеризуется высокой скоростью распределения и включает органы и ткани с хорошо развитым кровообращением, и периферический, состоящий из тканей с более низким кровотоком. Такие ткани, как головной мозг, могут быть отнесены к любому из компартментов, в зависимости от способности конкретного лекарства преодолевать соответствующий барьер, отделяющий их от системного кровотока.

Двухкамерные модели могут иметь несколько вариаций в зависимости от того, из какого отдела осуществляется выведение лекарства. Чаще всего элиминация происходит в центральном компартменте, поскольку печень и почки являются органами с хорошо развитым кровоснабжением. Однако в некоторых ситуациях элиминация может происходить в периферическом компартменте или даже одновременно в обоих. Таким образом, существует три разновидности двухкамерных моделей, но этого все ещё может быть недостаточно для полного описания всех происходящих процессовMilo Gibaldi, Donald Perrier..

Эта модель неприменима, если ферменты, участвующие в метаболизме лекарства, полностью насыщаются или присутствует механизм активной экскреции, независимый от концентрации в плазме. В действительности каждая ткань организма имеет свои собственные параметры распределения и ни один из них не является строго линейным. Тогда объем распределения лекарства в организме (VdF) можно представить в виде суммы объемов его распределения в каждой отдельной ткани (VdT):

.

Такая модель называется многокамерной и описывается множеством кривых, выражающих сложные уравнения, используемые для получения общей кривой. Для построения этих уравнений был специально разработан ряд компьютерных программ . Тем не менее, какой бы сложной и точной ни была эта модель, она по-прежнему не отражает реальности. Это связано с тем, что понятие объема распределения является относительным. Таким образом, выбор модели сводится к определению того, какая из них обеспечивает наименьшую погрешность для исследования кинетики конкретного лекарственного препарата.

Некомпартментный анализ Некомпартментный фармакокинетический анализ (NCA) по большей части направлен на оценку экспозиции лекарства, которая выражается площадью под кривой «концентрация — время» (AUC). Для определения площади под кривой чаще всего используется метод трапеций. При этом точность расчетов напрямую зависит от интервалов отбора проб: чем ближе расположены моменты времени, тем лучше трапеции аппроксимируют реальную форму кривой «концентрация — время». Количество временны́х точек, необходимое для успешного проведения NCA, должно быть достаточным, чтобы полностью охватить фазы всасывания, распределения и выведения лекарства. Помимо AUC с использованием методов NCA также можно определять такие параметры, как Cmax (максимальная концентрация), Tmax (время достижения максимальной концентрации), CL (клиренс) и Vd (объем распределения).

Компартментный анализ Компартментный анализ использует различные кинетические модели для описания и прогнозирования зависимости концентрации лекарства от времени. Схожие модели применяются в таких дисциплинах, как химическая кинетика и термодинамика. Преимущество компартментного анализа перед NCA заключается в возможности прогнозирования концентрации в любой момент времени. Недостатком является сложность построения корректных моделей, наиболее детально отражающих все фармакокинетические процессы. Простейшей фармакокинетической моделью является однокамерная модель с внутривенным болюсным введением и элиминацией первого порядка. Наиболее сложные модели (называемые PBPK) основаны на использовании информации об анатомо-физиологических особенностях отдельных органов и тканей организма.

Однокамерная модель Однокамерная модель характеризуется линейной фармакокинетикой, то есть график зависимости концентрации от времени (в полулогарифмических координатах) представляет собой прямую линию или приближен к ней.

При этом снижение концентрации лекарства с течением времени происходит только в результате его элиминации и может быть выражено уравнением: .

Многокамерные модели

График нелинейной зависимости между исследуемыми параметрами представлен кривой; взаимосвязь между параметрами определяется путем расчета размеров различных областей под этой кривой. Модели, характеризующиеся нелинейной фармакокинетикой, в основном основаны на кинетике Михаэлиса — Ментен. К факторам, указывающим на нелинейность фармакокинетических процессов, относят следующие.

Многофазная абсорбция: лекарственные препараты, вводимые внутривенно, удаляются из плазмы с помощью двух основных механизмов: 1) распределения в тканях и 2) метаболизма + выведения из организма. Результирующее снижение концентрации лекарства в плазме носит двухфазный характер (см. рисунок). Альфа-фаза: начальная фаза, характеризующаяся быстрым снижением концентрации лекарства в плазме, которое связано в первую очередь с распределением лекарства из крови в другие ткани организма. Фаза заканчивается наступлением условного равновесия концентрации между центральным и периферическими компартментами. Бета-фаза: фаза постепенного снижения концентрации в плазме после альфа-фазы, обусловленного элиминацией лекарства из организма . Иногда могут наблюдаются дополнительные фазы (гамма, дельта и т. д.). Неоднородное распределение лекарства, обусловленное особенностями кровоснабжения различных органов и тканей.