Прогестеро́н () — эндогенный стероид и прогестагенный половой гормон, оказывающий влияние на менструальный цикл, беременность и эмбриональное развитие у человека и других видов. Он принадлежит к группе стероидных гормонов, называющихся прогестагенами, и является главным прогестагеном в организме. Прогестерон выполняет множество важных функций в организме. Он также является ключевым метаболическим промежуточным звеном в производстве других эндогенных стероидов, включая половые гормоны и кортикостероиды, и играет важную роль в функционировании мозга в качестве нейростероида.

Помимо своей роли естественного гормона, прогестерон также используется в качестве лекарства, например, в комбинации с эстрогеном для контрацепции, для снижения риска рака матки или шейки матки, а также в гормональной терапии менопаузы и гормональной заместительной терапии (ГЗТ) в тех случаях, когда у женщины были удалены яичники. Впервые он был прописан в 1934 году.

Биологическая активность Прогестерон самый важный прогестаген в организме. Будучи мощным агонистом ядерного рецептора прогестерона (nPR) (с аффинностью Kc = 1 нМ), результирующее воздействие на рибосомную транскрипцию играет важную роль в регуляции женской репродукции. Кроме того, прогестерон является агонистом недавно обнаруженных прогестероновых мембранных рецепторов, экспрессия которых оказывает регулирующее воздействие на репродуктивную функцию (созревание ооцитов, роды и подвижность сперматозоидов), а также на развитие рака, однако необходимы дополнительные исследования для дальнейшего определения его ролей. Он также выступает в роли лиганда PGRMC1 (мембранный рецептор прогестерона 1), влияющего на развитие опухолей, регуляцию метаболизма и контроль жизнеспособности нервных клеток. Кроме того, известно, что прогестерон является антагонистом σ1-рецептора, отрицательным аллостерическим модулятором никотинового ацетилхолинового рецептора, и мощным антагонистом минералокортикоидного рецептора (МР). Прогестерон предотвращает активацию МР, связываясь с этим рецептором с аффинностью (сродством), превышающим даже альдостерон и глюкокортикоиды, таких как кортизол и кортикостерон, и при физиологических концентрациях производит антиминералокортикоидные эффекты, такие как естественный натрийурез.

К тому же, прогестерон связывается и ведёт себя как частичный агонист глюкокортикоидного рецептора (GR), хотя и c очень небольшой силой (EC50 >100-раз меньше, чем у кортизола).

Прогестерон через свои нейростероидные активные метаболиты, такие как 5α-дигидропрогестерон и аллопрегнанолон, действует опосредованно в качестве положительного аллостерического модулятора ГАМКА-рецептора.

Прогестерон и некоторые его метаболиты, такие как 5β-дигидропрогестерон, являются агонистами прегнан-X-рецептора (PXR), хотя и слабыми (EC50 >10 µM). Соответственно, прогестерон индуцирует несколько ферментов цитохрома P450 печени, например, CYP3A4 (цитохром P450 3A4), особенно во время беременности, когда его концентрации больше, чем обычно. Было установлено, что женщины в перименопаузе имеют большую активность CYP3A4, чем у мужчин и женщинами в постменопаузе, и было сделано заключение, что это может быть связано с высоким уровнем прогестерона, присутствующим у женщин в пременопаузе.

Прогестерон модулирует активность потенциал-управляемых каналов Ca2 + CatSper (катионные каналы сперматозоидов). Поскольку яйцеклетки выделяют прогестерон, сперматозоиды могут использовать прогестерон как маяк, чтобы плыть к яйцеклетке (хемотаксис). В результате было высказано предположение, что вещества, которые блокируют сайт связывания прогестерона на каналах CatSper, потенциально могут быть использованы в мужской контрацепции.

Биологические функции

Гормональное взаимодействие Прогестерон обладает рядом физиологических эффектов, которые усиливаются в присутствии эстрогенов. Эстрогены через рецепторы эстрогена (ЭР) индуцируют или повышают экспрессию рецепторов прогестерона. Одним из примеров этого является ткань молочных желёз, где эстроген позволяет прогестерону опосредовать лобулоальвеолярное развитие.

Повышенные уровни прогестерона сильно снижают активность альдостерона, удерживающего натрий, что приводит к натрийурезу и уменьшению объёма межклеточной жидкости. С другой стороны, отмена прогестерона связана с временным увеличением задержки натрия (снижение натрийуреза, повышение объёма межклеточной жидкости) из-за компенсирующего повышения выработки альдостерона, который борется с блокадой минералокортикоидного рецептора, ранее повышенной уровнем прогестерона.

Репродуктивная система

Посредством негеномных сигналов прогестерон оказывает ключевое влияние на мужскую сперму во время её миграции по женской репродуктивной системе до начала полового процесса, однако его рецепторы пока остаются неизвестными. Детальная характеристика событий, происходящих в сперматозоидах в ответ на прогестерон, прояснила некоторые события, включая переходные процессы внутриклеточного кальция и поддерживаемые им изменения, медленные колебания кальция, которые, как сейчас считается, возможно, регулируют подвижность. Вырабатывается прогестерон яичниками. Было также показано, что он демонстрирует воздействие на сперматозоиды осьминога.

Прогестерон иногда называют «гормоном беременности», и он имеет много ролей, связанных с развитием плода:

Прогестерон переводит эндометрий в секреторную стадию, чтобы подготовить матку к имплантации. В то же время прогестерон влияет на эпителий влагалища и слизь шейки матки, делая её густой и непроницаемой для сперматозоидов. Прогестерон обладает антимитогенным действием в эпителиальных клетках эндометрия и уменьшает тропные эффекты эстрогена. Если беременность не произошла, уровень прогестерона уменьшится и произойдёт менструация. Нормальные менструальные кровотечения происходят из-за падения уровня прогестерона. Если овуляция не происходит и жёлтое тело не образовывается, уровень прогестерона может быть низким, приводя к ановуляторным дисфункциональным маточным кровотечениям. Во время имплантации и беременности прогестерон, по-видимому, снижает иммунный ответ матери, чтобы позволить организму принять эмбрион. Прогестерон снижает сократительную способность гладкой мускулатуры матки. Это способствует предотвращению преждевременных родов. Падение уровня прогестерона является одним из возможных этапов, облегчающих начало родов. Прогестерон ингибирует лактацию во время беременности. Падение уровня прогестерона после родов является одним из сигналов для начала процесса выработки молока.

Плод метаболизирует плацентарный прогестерон для производства стероидов надпочечников.

Молочные железы

Лобулоальвеолярное развитие Прогестерон играет важную роль в развитии молочных желёз у женщин. Вместе с пролактином он опосредует лобулоальвеолярное созревание молочных желёз во время беременности, чтобы обеспечить выработку молока и грудное вскармливание потомства после родов. Эстроген стимулирует выработку рецепторов прогестерона в грудной ткани, поэтому прогестерон зависит от эстрогена в активации лобулоальвеолярного развития. Было установлено, что RANKL является критическим промежуточным медиатором вызываемого прогестероном лобулоальвеолярного созревания. Мыши с нокаутом RANKL демонстрируют почти идентичный фенотип молочной железы мышам с нокаутом рецептора прогестерона, включая нормальное развитие протоков молочной железы, но полное отсутствие развития лобулоальвеолярных структур.

Развитие протоков Прогестерон, как было обнаружено, влияет на развитие протоков молочных желёз в гораздо меньшей степени, чем эстроген, который является медиатором развития протоков молочных желёз. Прогестерон опосредует развитие протоков главным образом через индукцию выработки амфирегулина, тот же самый фактор роста, которым эстроген в первую очередь стимулирует выработку медиатора развития протоков.

Результаты исследования на животных предполагают, что, хотя это и не является необходимым для полного развития молочных желёз, прогестерон кажется играет усиливающую и ускоряющую роль в опосредованном эстрогеном развитии молочных протоков.

Риск развития рака груди Прогестерон также, по-видимому, участвует в патофизиологии рака молочной железы, хотя его роль и то, является ли он промоутером или ингибитором развития рака молочной железы, не была полностью выяснена.

В любом случае, хотя большинство синтетических прогестинов, таких как ацетат-медроксипрогестерона, значительно увеличивают риск возникновения рака молочной железы у женщин в период постменопаузы в сочетании с эстрогеном, как компонентом гормонозамещающей терапии. Сочетание этих факторов может привести к повышению риска, обусловленного эффектом стимулирования роста. В то же время комбинация натурального прогестерона (или нетипичного прогестина дидрогестерона) с эстрогеном не увеличивает риск рака молочной железы.

Здоровье кожи В коже обнаружены как эстрогеновые, так и прогестероновые рецепторы, включая кератиноциты и фибробласты. В менопаузе и после неё, понижение уровня женских половых гормонов приводит к атрофии, истончению, и возрастанию числа морщин на коже и также к уменьшению её эластичности и прочности. Эти изменения кожи ускоряют старение кожи и являются результатом понижения содержания коллагена, нарушений морфологии эпидермальных клеток кожи, понижения основного вещества кожных волокон, и редукции капилляров и кровотока. Кожа становится сухой во время менопаузы, что происходит из-за пониженного увлажнения и производства кожных липидов (себума). Наряду с хронологическим старением и фотостарением, дефицит эстрогена в менопаузе является одним из трех основных факторов, которые в основном влияют на старение кожи.

Заместительная гормональная терапия, состоящая из систематического лечения только эстрогеном или его сочетанием с прогестероном, оказывала подтверждённые значительные положительные эффекты на кожу у женщин в период постменопаузы. Эти улучшения включают повышение содержания кожного коллагена, плотности и эластичности, а также увлажнения и производства кожных липидов. Было установлено, что местное применение эстрогена также оказывает благоприятное воздействие на кожу. Вдобавок, исследования выявили, что крем с 2 % содержанием прогестерона значительно повысил эластичность кожи и её прочность, а также заметно снизил число морщин у женщин в периоды пред- и постменопаузы.

Сексуальность

Сексуальное влечение

Прогестерон и его нейростероидный активный метаболит аллопрегнанолон, по-видимому, играют важную роль в формировании либидо у женщин.

Гомосексуальность Доктор Диана Флейшман из Портсмутского университета и коллеги искали связь между прогестероном и сексуальными отношениями у 92 женщин. Их исследование, опубликованное в Архиве сексуального поведения, показало, что женщины с более высоким уровнем прогестерона получили более высокие баллы в анкете, измеряющей гомоэротическую мотивацию. Они также обнаружили, что мужчины с высоким уровнем прогестерона с большей вероятностью имели более высокие показатели гомоэротической мотивации после аффилиативного прайминга по сравнению с мужчинами с низким уровнем прогестерона.

Нервная система Прогестерон, как прегненолон и дегидроэпиандростерон (DHEA), принадлежит к важной группе эндогенных стероидов, называемых нейростероидами. Он может быть синтезирован во всех частях центральной нервной системы и также служить предшественником для другого важного нейростероида, аллопрегнанолона.

Нейростероиды являются нейромодуляторами, обладают нейрозащитным, нейрогенным действием и регулируют нейротрансмиссию и миелинизацию. Эффекты прогестерона как нейростероида опосредуются преимущественно через его взаимодействия с неядерными прогестероновыми рецепторами, а именно с mPR и PGRMC1, а также с некоторыми другими рецепторами, такими как рецепторы σ1 и nACh.

Повреждения мозга