Гипофосфатазия (ГФФ) — редкое (орфанное), жизнеугрожающее, генетически обусловленное, врождённое заболевание, проявляющееся нарушением минерализации костей и зубов, а также системными осложнениями, включая нарушение дыхания, судороги, мышечную слабость, боль в костях и нефрокальциноз.
Этиопатогенез Причиной ГФФ служат инактивирующие мутации в гене тканенеспецифичной щелочной фосфатазы (ТНЩФ), в результате которых снижается активность ТНЩФ.
В настоящее время описано более 260 мутаций и 16 полиморфизмов гена TNSALP, ассоциированных с ГФФ.
Аутосомно-рецессивный тип наследования чаще всего приводит к более тяжёлым формам ГФФ, в то время как более лёгкие формы заболевания возникают как при аутосомно-доминантном, так и аутосомно-рецессивном типе наследования.
Физиологическая роль ТНЩФ в регуляции минерализации костей и зубов, а также в метаболизме витамина B6 играет очень важную роль. Недостаточность щелочной фосфатазы приводит к поражению в различной степени всех органов и тканей. Её низкая активность приводит к повышению уровня внеклеточной концентрации трёх фосфорилированных субстратов: Неорганического пирофосфата (НПФ), что приводит к подавлению минерализации скелета, вызывая рахит или остеомаляцию, несмотря на нормальный или повышенный уровень циркулирующего кальция и неорганического фосфата; Пиридоксаль — 5′ — фосфата (ПЛФ), — основная циркулирующая форма витамина B6; Фосфоэтаноламина (ФЭА)
Классификация Перинатальная форма. Смертность до 100 %. Начало заболевания — внутриутробно или при рождении. Характеризуется: Развитием апное, гипоминерализацией, деформацией трубчатых костей, случаями мертворождения, развитием остеохондральных шпор, переломов, сниженным окостенением эпифизов, рентгенологической картиной «просветления» метафизов, судорогами, тяжёлой деформацией грудной клетки; Инфантильная форма. Смертность около 40 %. Начало заболевания в период до 6 месяцев после рождения. Характеризуется: Вялым сосанием, гиперкальциемией, гиперкальциурией, гипотонией, задержкой развития, краниосиностозом, лёгочной недостаточностью, нефрокальцинозом, переломами костей, низкий набор массы тела, преждевременное выпадение молочных зубов, рахитом, снижением минерализации костей, судорогами; Ювенильная форма. Смертность не высокая. Начало заболевания от 6 мес до 18 лет. Характеризуется: Деформациями скелета, мышечной слабостью, низкой минеральной плотностью костей, низким ростом, плохое заживление переломов, рецидивирующие переломы, задержка моторного развития, преждевременная потеря зубов, рахит, хроническая боль в мышцах и костях; Взрослая форма. Начало у пациентов старше 18 лет. Имеет хороший прогноз для жизни и часто остаётся недиагностированной. Основными симптомами являются хронические боли в костях и мышцах, выпадение постоянных зубов, неправильный рост зубов, остеоартропатия, остеомаляция, псевдопереломы, переломы, псевдоподагра, хондрокальциноз; Некоторые авторы выделяют ещё одну форму ГФФ, — Одонтогипофосфатазию. Это наименее тяжёлая форма, поражающая зубы. Скелет не повреждён. Характеризуется спонтанным выпадением молочных зубов с неповреждёнными корнями или сильным кариесом, увеличением пульповых камер и корневых каналов. Возникает в результате отсутствия цемента на корнях зубов.
Диагноз Тяжесть заболевания чаще всего обратно пропорциональна возрасту начала заболевания, в наиболее тяжёлых случаях смерть наступает внутриутробно или вскоре после рождения.
Основной диагностический критерий ГФФ — низкий уровень ТНЩФ в сыворотке. В большинстве случаев диагноз можно поставить по низкой активности ЩФ сыворотки в сочетании с физикальными и рентгенографическими признаками, характерными для ГФФ; При оценке уровня ЩФ сыворотки необходимо учитывать возрастные и половые особенности; Генетическое исследование, хотя и предоставляет дополнительные данные о типе наследования у определённого пациента, для диагностики ГФФ необязательно; Результаты рентгенографии и других исследований:
Как было описано выше, рентгенография у пациентов с инфантильной и детской формами ГФФ демонстрирует типичные изменения скелета (такие, как рахит, нарушение минерализации, шпоры Боудлера, краниосиностоз). Метатарзальные стрессовые переломы и псевдопереломы бедренной кости указывают на начало ГФФ в зрелом возрасте. Гетерогенная минерализация костей, деформации у пациентов или низкий рост могут затруднять интерпретацию снимков ДРА у детей с ГФФ; существуют алгоритмы коррекции результатов ДРА для определения минеральной плотности костей у детей препубертатного возраста на основе роста и возраста. Биопсия кости может показать увеличение объёма остеоидов и соответствие поверхности остеоидов патологическому насыщению неминерализованных остеоидов даже у пациентов без рентгенографических признаков ГФФ, что может помочь в постановке диагноза.
Генетическое исследование
Определение мутаций гена TNSALP для диагностики ГФФ не требуется. Однако данный анализ мутаций может помочь при постановке диагноза у пациентов с лёгкими формами ГФФ, у которых лабораторные показатели не могут подтвердить диагноз. Генетическое исследование может помочь при консультации родителей больных детей, которых необходимо информировать о возможном типе наследования на случай, если пара планирует рождение следующего ребёнка.
Дифференциальная диагностика Болезнь Гипофосфатазия Рахит Фосфат диабет Несовершенныйостеогенез
ЩФ в крови ↓ ↑ ↑ Норма
Пиридоксальфосфат в крови ↑ ↓ ↓ Норма
Фосфоэтаноламин в моче ↑ ↓ ↓ Норма
Кальций, Фосфор ↑ или норма ↓ ↓ Норма
Паратгормон ↓ или норма ↑ ↑ Норма
Витамин D Норма ↓ ↑ Норма
Текущие методики лечения В настоящее время разработана патогенетическая терапия ГФФ. Препарат Асфотаза Альфа («Strensiq», коммерческое наименование) представляет собой человеческий рекомбинантный тканенеспецифический химерный Fc-дека-аспартатный гликопротеин щелочной фосфатазы. Препарат зарегистрирован в Японии в июле 2015 года и, в настоящее время проходит регистрацию в Европе и США. В грудной период могут потребоваться ИВЛ или другие методы респираторной поддержки; При гиперкальциемии ограничивают потребление кальция, жидкости, вводят петлевые диуретики и глюкокортикоиды; При возникновении судорог может потребоваться введение витамина В6; При краниосиностозе иногда показано хирургическое вмешательство; Стандартное лечение переломов у детей с ГФФ успешно, однако период стабилизации значительон больше чем у здоровых пациентов; Взрослым пациентам может потребоваться жёсткая фиксация переломов; Всем больным ГФФ, особенно детям, требуется специализированная стоматологическая помощь и наблюдение, поскольку серьёзные проблемы с зубами могут нарушать речь и питание; Применять исфосфонаты при ГФФ не рекомендуется, поскольку эти препараты — аналоги НПФ, разработанные для снижения метаболизма костей и уменьшения активности ЩФ путём связывания Zn2+ и Mg2+; Приёма витамина D и минеральных добавок у пациентов с ГФФ также необходимо избегать, за исключением случаев явного дефицита, поскольку данные, традиционные для лечения рахита и остеомаляции, методы могут усилить гиперкальциурию и гиперкальциемию, часто наблюдаемую при тяжёлых формах ГФФ. Однако нет необходимости ограничивать потребление витамина D или пребывание на солнце, поскольку есть риск развития рахита, вызванного дефицитом витамина D, как сопутствующего заболевания при ГФФ.
Перспективные методы лечения В настоящее время завершена разработка Асфотазы Альфа (`Srtensiq`) — препарата ферментной заместительной терапии для лечения ГФФ.
Согласно доклиническим исследованиям на мышах с двойным нокаутированным (Alpl-/-) геном ЩФ для моделирования инфантильной формы ГФФ, у животных, получавших асфотазу альфа (ежедневные п/к инъекции в течение 52 дней), наблюдался нормальный рост без дефектов скелета, заболевания зубов и судорог. Уровень кальция, НПФ и ПЛФ оставался в пределах нормы. Мыши, не получавшие лечения, умирали с медианой 18,5 дня, страдая от тяжёлых поражений скелета. У новорождённых мышей (Alpl-/-), которым вводили лентивирусный вектор, экспрессирующий костную форму ТНЩФ, наблюдалось снижение частоты судорог, улучшалась минерализация костей и выживаемость. Whyte et al.38 сообщили в 2012 г., что лечение асфотазой альфа детей с тяжёлой формой ГФФ улучшало минерализацию костей, приводило к уменьшению рентгенографических признаков рахита, снижению уровня субстратов ТНЩФ (НПФ и ПЛФ) и улучшало физические функции по сравнению с исходными показателями. Лечение асфотазой альфа хорошо переносилось.
В настоящее открытое клиническое исследование II фазы (NCT00744042) включали пациентов до 3 лет с появлением первых признаков ГФФ до 6-месячного возраста. Асфотазу альфа вводили в виде одной нагрузочной дозы в/в (2 мг/кг) с последующим п/к введением (1 мг/кг 3 раза в неделю) с возможностью увеличить дозу по усмотрению врача. В исследовании принимали участие 11 детей (7 девочек, 4 мальчика) в возрасте от 2 нед. до 3 лет. У всех пациентов наблюдалась тяжёлая форма заболевания, чаще всего сопровождавшаяся задержкой физического развития, переломами, существенной задержкой моторного развития, потерей прорезавшихся зубов и нефрокальцинозом. 10 больных закончили как минимум 6-месячный период лечения. 1 пациент умер от сепсиса, не связанного с лечением. 9 детей продолжили лечение в продолжающемся расширенном исследовании (NCT01205152).
В продолжающемся расширенном исследовании (NCT01205152) отмечено значительное и стойкое рентгенографическое улучшение по сравнению с исходными данными, которое наблюдалось уже через 3 недели после начала лечения асфотазой альфа. Рентгенографический ответ на лечение по сравнению с исходными показателями (улучшение на 2 балла и более по 7-балльной шкале общих рентгенографических изменений [RGI-C]) отмечен у 9 из 10 пациентов через 24 недели и у 8 из 9 через 48 недель. Улучшение состояния скелета включало улучшение минерализации костей, заживления переломов, снижение деформаций, а также исчезновение рентгенографических просветлений и склероза. Ослабления краниосиностоза не наблюдалось. Уменьшение патологии скелета сопровождалось значительным улучшением дыхательной функции, моторных навыков и когнитивных функций. Если на момент начала исследования 10 из 11 детей требовалась кислородная поддержка, то через 48 недель после начала исследования 6 из 9 пациентов могли нормально дышать. У детей с явной миопатией на момент начала исследования наблюдалось быстрое улучшение мышечной силы. Уровень ПЛФ и НПФ существенно снижался во время лечения, что соответствует механизму действия препарата. Значительное улучшение состояния скелета и общих функций продолжалось у участников, принимавших асфотазу альфа в рамках расширенного исследования. За время лечения асфотазой альфа не наблюдалось признаков эктопической кальцификации, гипокальциемии или прогрессирования нефрокальциноза. Наиболее частым нежелательным явлением, связанным с лечением, была умеренная и транзиторная эритема в месте инъекции. Три серьёзных нежелательных явления (по 1 случаю респираторного дистресс-синдрома, краниосиностоза, кондуктивной тугоухости) расценены как возможно связанные с приёмом асфотазы альфа. Не выявлено каких-либо особых проблем с безопасностью препарата при лечении. Появление аутоантител к асфотазе альфа во время исследования отмечено у 4 пациентов; однако титр антител оказался низким и в течение 48 недель лечения отсутствовали признаки резистентности к терапии.
Предварительные промежуточные результаты текущего клинического исследования (NCT01176266) согласуются с приведёнными выше наблюдениями. В частности, у детей младше 5 лет, у которых симптомы возникали ранее 6-месячного возраста (n = 15), отмечалось значительное улучшение минерализации скелета после 24 недель по сравнению с исходными показателями, а также улучшение дыхательного статуса. Лечение асфотазой альфа переносилось хорошо.