Иматиниб — противолейкозный цитостатический препарат, один из представителей нового класса таргетных цитостатиков, избирательно воздействующих на клетки, имеющие те или иные характерные для опухолей генетические дефекты. Производится под торговыми наименованиями: Gleevec (Канада, Южная Африка и США), Glivec (Австралия, Европа и Латинская Америка), встречается под названием STI-571, которое было присвоено препарату во время испытаний.
Используется в медицине также в форме иматиниба мезилата, 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]бензамида метансульфонат, молекулярная масса 589,7. Название в соответствии с МНН (международное непатентованное название) — иматиниба мезилат. Известно 14 кристаллических модификаций иматиниба мезилата.
Фармакологическое действие
Ингибитор тирозиновой протеинкиназы. Иматиниб эффективно ингибирует гибридную тирозинкиназу BCR-ABL, ген которой находится на «филадельфийской хромосоме» (Ph), образующейся вследствие реципрокной транслокации между 9-й и 22-й хромосомами, in vitro и in vivo.
Иматиниб селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, позитивных по BCR-ABL https://genomed.ru/bcr-abl , а также лейкозных клеток при Ph-положительном хроническом миелолейкозе и остром лимфобластном лейкозе.
В исследованиях по трансформации колоний, проведённых на пробах периферической крови и костного мозга больных хроническим миелолейкозом, было показано, что иматиниб селективно подавляет рост BCR-ABL-позитивных колоний.
В исследованиях, проведённых in vivo на животных моделях с использованием BCR-ABL-позитивных опухолевых клеток, было показано, что препарат обладает противоопухолевой активностью при монотерапии.
Кроме того, иматиниб является сильнодействующим ингибитором тирозинкиназной активности рецепторов фактора роста тромбоцитов (PDGF) и фактора стволовых клеток (SCF), а также подавляет клеточные реакции, опосредуемые этими факторами.
In vitro иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток опухолей желудочно-кишечного тракта, имеющих мутации kit.
Фармакокинетика Фармакокинетика Гливека при однократном применении была изучена в диапазоне доз от 25 до 1000 мг. Фармакокинетические профили были изучены в 1-й день применения, а также на 7-й или 28-й день, то есть в то время, когда была достигнута равновесная концентрация в плазме.
Всасывание После приёма внутрь биодоступность препарата составляет в среднем 98 %. Коэффициент вариации для AUC составляет 40-60 %. При приёме препарата с пищей с высоким содержанием жиров, в сравнении с приёмом натощак, отмечается незначительное снижение степени абсорбции (уменьшение Cmax на 11 %, AUC — на 7,4 %) и замедление скорости абсорбции (удлинение Tmax на 1.5 ч).
Распределение По данным in vitro, при клинически значимых концентрациях иматиниба его связывание с белками плазмы составляет около 95 % (главным образом с альбумином и кислым альфа-гликопротеином, в незначительной степени — с липопротеином).
Метаболизм Основным метаболитом иматиниба, циркулирующим в кровяном русле, является N-деметилированное пиперазиновое производное, которое in vitro обладает фармакологической активностью, сходной с таковой неизменённого активного вещества. Значение AUC для метаболита составляет 16 % от AUC иматиниба.
Выведение После применения внутрь 14C-меченого иматиниба за 7 дней было выведено с калом 68 % введённой дозы и с мочой 13 % дозы. В неизменённом виде выводится около 25 % дозы (20 % — с калом и 5 % — с мочой). Остальное количество иматиниба выводится в виде метаболитов.
иматиниба у здоровых добровольцев составил около 18 ч. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозы. При применении повторных доз, назначаемых 1 раз/сут, фармакокинетика иматиниба не изменялась. Значение Css превышало значение исходной в 1.5-2.5 раза.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
В группе лиц старше 65 лет было выявлено увеличение Vd на 12 %, что представляется клинически незначимым. Было отмечено влияние массы тела на величину клиренса иматиниба. Так, для пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет 8.5 л/ч, а для пациентов с массой тела 100 кг — 11.8 л/ч. Однако эти различия не представляются настолько существенными, чтобы требовалось изменение дозы препарата в зависимости от массы тела пациента. Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола.
У детей, как и у взрослых, иматиниб быстро всасывается после приёма внутрь. AUC в диапазоне доз 260 и 340 мг/м² сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 мг и 600 мг соответственно. Сравнивая значения AUC(0-24) на 1-й и 8-й дни для дозировки 340 мг/м² показывает 1.7-кратную кумуляцию препарата после повторного приёма. Почки не являются основным экскреторным органом иматиниба и его метаболитов. Сывороточные концентрации иматиниба могут возрастать при нарушении функции печени.
Показания Хронический миелолейкоз в фазе акселерации, бластного криза, а также в хронической фазе; терапия первой линии или при неудаче предшествующей терапии интерфероном. Лечение неоперабельных и/или метастатических злокачественных стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (GIST) (у взрослых пациентов). Острый лимфобластный лейкоз.
Режим дозирования
При хроническом миелолейкозе (ХМЛ) рекомендуемая доза Гливека зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу доза составляет 400 мг/сут; в фазу акселерации и при бластном кризе — 600 мг/сут. Препарат следует принимать 1 раз/сут во время еды, запивая полным стаканом воды. Для пациентов, которые не могут проглотить капсулу целиком (например, дети), содержимое капсулы может быть растворено в стакане воды или яблочного сока.
Рекомендуется осторожность при обращении с содержимым капсулы во избежание контакта со слизистой глаз или случайного вдыхания (для женщин детородного возраста). После вскрытия капсулы следует сразу вымыть руки.
Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется эффект.
При условии отсутствия тяжёлых нежелательных явлений и тяжёлой нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с основным заболеванием, возможно увеличение дозы Гливека в следующих случаях: прогрессирование заболевания (в любой момент); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после как минимум 3 месяцев лечения; утрата достигнутого ранее гематологического ответа.
У больных с хронической фазой заболевания доза Гливека может быть увеличена до 600 мг/сут. У больных в фазе акселерации или при бластном кризе доза может быть увеличена до 800 мг/сут (в 2 приёма по 400 мг).
В процессе терапии Гливеком иногда требуется коррекция дозы в зависимости от динамики уровней нейтрофилов и тромбоцитов в крови.
При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы, в зависимости от степени выраженности этих нежелательных явлений.
При хронической фазе хронического миелолейкоза и стромальных опухолях ЖКТ (начальная доза Гливека 400 мг) в случае снижения числа нейтрофилов менее 1.0/л и/или числа тромбоцитов менее 50/л рекомендуется отменить Гливек до тех пор, пока число нейтрофилов не станет >=1.5/л и тромбоцитов >=75/л; затем возобновить лечение Гливеком в дозе 400 мг. В случае повторного снижения числа нейтрофилов менее 1.0/л и/или числа тромбоцитов менее 50/л отменить Гливек до тех пор, пока число нейтрофилов не станет >=1.5/л и тромбоцитов >=75/л; затем возобновить лечение Гливеком в дозе 300 мг.
В фазу акселерации и бластного криза (начальная доза 600 мг) в случае снижения числа нейтрофилов менее 0.5/л и/или числа тромбоцитов менее 10/л, произошедшего по прошествии как минимум одного месяца терапии Гливеком, рекомендуется проверить, является ли цитопения следствием лейкоза (аспирация или биопсия костного мозга). Если цитопения не связана с лейкозом, уменьшить дозу Гливека до 400 мг. Если цитопения стойко сохраняется в течение 2 недель, уменьшить дозу до 300 мг. Если цитопения сохраняется в течение 4 недель и её связь с лейкозом не подтверждена, отменить Гливек до тех пор, пока число нейтрофилов не станет >=1/л и тромбоцитов >=20/л; затем возобновить лечение Гливеком в дозе 300 мг.
Расчёт режима дозирования у детей основывается на площади поверхности тела (мг/м²). Дозировки 260 мг/м² и 340 мг/м² в сутки рекомендуются у детей с хронической фазой хронического миелолейкоза и фазой акселерации соответственно. Общая суточная доза у детей не должна превышать эквивалентные дозировки у взрослых 400 мг и 600 мг соответственно. Препарат применяется 1 раз в сутки или 2 раза — утром и вечером, 2 равные дозы. Нет данных по применению препарата у детей младше 3 лет.
Побочное действие На развёрнутой стадии хронического миелолейкоза или стромальных опухолей ЖКТ больные могут иметь множественные сопутствующие нарушения, затрудняющие оценку побочных эффектов из-за целого ряда симптомов, связанных с сопутствующими заболеваниями, их прогрессированием и приёмом различных лекарственных препаратов.
У больных с хроническим миелолейкозом при длительном ежедневном приёме внутрь Гливек в целом переносился хорошо. У большинства пациентов на определённом этапе лечения возникали побочные эффекты лёгкой или умеренной степени; в клинических исследованиях отмена препарата в связи с побочными эффектами отмечалась у 1 % больных с хронической фазой заболевания, у 2 % больных в фазе акселерации и у 5 % больных с бластным кризом. У пациентов со стромальными опухолями ЖКТ отмена назначения из-за побочных эффектов потребовалась в 3 % случаев.
Побочные эффекты сходны по обеим нозологиям за 2 исключениями. У пациентов со стромальными опухолями ЖКТ реже отмечалась миелосупрессия, и внутриопухолевые кровотечения отмечались только у данной группы.
Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с приёмом препарата, были тошнота, рвота, диарея, абдоминальные боли, усталость, миалгия и судороги мышц, с которыми удавалось легко справляться. Во всех исследованиях часто отмечались периферические отёки преимущественно в периорбитальной области и нижних конечностей. Однако они редко имели выраженный характер и хорошо поддавались терапии диуретиками, а у некоторых больных проходили после снижения дозы Гливека. Сочетанные побочные эффекты, такие как плевральный выпот, асцит, отёк лёгких, и быстрое увеличение массы тела с периферическими отёками или без них могут быть в целом квалифицированы как «задержка жидкости». Для устранения вышеуказанных побочных эффектов обычно на время прекращают терапию Гливеком, применяют диуретики. Тем не менее, в некоторых случаях эти явления могут достигать степени серьёзных и даже угрожающих жизни; например, зафиксирован один смертельный случай у пациента с бластным кризом и комплексом таких клинических нарушений, как плевральный выпот, застойная сердечная недостаточность и почечная недостаточность.
Побочные эффекты, зарегистрированные чаще, чем единичные наблюдения, перечислены ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения.
Определение частоты: очень часто (>1/10), часто (от 1/100 до 1/10), иногда (от 1/1000 до 1/100), редко (<=1/1000). Инфекционные заболевания: иногда — сепсис, пневмония, герпес простой, герпес опоясывающий, инфекции верхних отделов дыхательных путей, гастроэнтерит.
Со стороны системы кроветворения: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто — фебрильная нейтропения; иногда — панцитопения, угнетение костно-мозгового кроветворения.
Со стороны обмена веществ: часто — анорексия; редко — дегидратация, гиперурикемия, гипокалиемия, гиперкалиемия, гипонатриемия, повышение аппетита, пониженный аппетит, повышение концентрации мочевой кислоты в крови (подагра), гипофосфатемия; редко — гиперкалиемия, гипонатриемия.