Таупатия – общее название группы клинически, морфологически и биохимически разнородных нейродегенеративных заболеваний, общим нейропатологическим признаком которых является патологическое накопление и агрегация тау-белка в головном мозге. Патологические отложения тау могут формироваться в нейронах, глиальных клетках или в обоих типах клеток и различаются по молекулярному составу, морфологии и распределению в структурах мозга.
Тау-белок является белком, ассоциированным с микротрубочками, и кодируется геном MAPT. В нормальных нейронах тау участвует в связывании и стабилизации микротрубочек и связан с рядом других клеточных процессов. При таупатиях изменения посттрансляционной модификации, структуры, обмена и удаления тау могут способствовать его неправильной укладке и образованию патологических агрегатов.
Патологический тау образует различные типы внутриклеточных включений и филаментов. Нейрофибриллярные клубки, характерные в том числе для болезни Альцгеймера, являются лишь одной из морфологических форм тау-патологии. При других таупатиях обнаруживаются иные нейрональные и глиальные включения, различающиеся составом тау-изоформ и пространственной структурой филаментов.
К таупатиям относятся, в частности, болезнь Альцгеймера, прогрессирующий надъядерный паралич, кортикобазальная дегенерация, болезнь Пика, болезнь аргирофильных зёрен, глобулярная глиальная таупатия, хроническая травматическая энцефалопатия и ряд наследственных форм лобно-височной дегенерации, связанных с патогенными вариантами гена MAPT.
Тау-белок и его изоформы
Тау-белок относится к белкам, ассоциированным с микротрубочками, и кодируется геном MAPT, расположенным на хромосоме 17q21.31. Тау является преимущественно нейрональным, внутренне неупорядоченным белком. Его наиболее известная физиологическая функция связана со связыванием микротрубочек и регуляцией их динамики, однако тау участвует и в других клеточных процессах, включая организацию цитоскелета, внутриклеточный транспорт и синаптические функции.
В зрелом головном мозге человека экспрессируются шесть основных изоформ тау, возникающих вследствие альтернативного сплайсинга транскриптов MAPT. Включение или исключение экзонов 2 и 3 определяет наличие нуля, одной или двух N-концевых вставок – 0N, 1N и 2N, а включение экзона 10 определяет наличие четвёртого микротрубочкосвязывающего повтора. Поэтому основные изоформы обозначают как 0N3R, 1N3R, 2N3R, 0N4R, 1N4R и 2N4R. В нормальном взрослом мозге присутствуют как 3R-, так и 4R-изоформы; изменение их соотношения вследствие нарушений сплайсинга может иметь патогенетическое значение при некоторых наследственных и спорадических таупатиях.
Терминология и классификация
Терминология
В современной нейропатологической номенклатуре различают тау-иммунореактивность, тау-патологию и собственно таупатию. Тау-иммунореактивностью называют выявление тау при окрашивании антителами; само по себе такое окрашивание не определяет состояние сборки белка и не доказывает его патогенетическую связь с конкретным клинико-патологическим фенотипом. Термин «тау-патология» используют, когда имеются признаки патологически собранного тау, выявленного морфологическими, биохимическими или затравочными методами; он описывает патологические поражения, а не обязательно самостоятельную клинико-патологическую единицу.
В предложенной Ковачем, Гетти и Гёдертом номенклатуре термин «таупатия» применяется к состояниям, для которых характерны обильные филаментозные включения 3R-, 4R- или 3R + 4R-тау и воспроизводимый тип клеточной тау-патологии, связанный с клиническими проявлениями и нейродегенерацией. Ранние стадии заболевания, когда полный характерный паттерн ещё не сформирован, могут описываться как тау-патология. Такое разграничение позволяет не относить автоматически к самостоятельным таупатиям все состояния, при которых иммуногистохимически выявляется тау.
Изоформный и структурный состав
По преобладающим изоформам в патологических агрегатах выделяют три основные биохимические группы таупатий.
3R-таупатии – патологические включения преимущественно содержат изоформы тау с тремя микротрубочкосвязывающими повторами. Типичным представителем является болезнь Пика. 4R-таупатии – агрегаты преимущественно образованы 4R-тау. К этой группе относятся прогрессирующий надъядерный паралич, кортикобазальная дегенерация, болезнь аргирофильных зёрен и глобулярная глиальная таупатия. 3R + 4R-таупатии – патологические филаменты содержат как 3R-, так и 4R-изоформы. К ним относятся, в частности, болезнь Альцгеймера, хроническая травматическая энцефалопатия и первичная возраст-ассоциированная таупатия.
Изоформный состав не полностью определяет молекулярный тип заболевания. Исследования с помощью криоэлектронной микроскопии показали, что тау-филаменты при разных заболеваниях имеют характерные пространственные укладки. Так, прогрессирующий надъядерный паралич и кортикобазальная дегенерация относятся к 4R-таупатиям, однако структура тау-филаментов при этих заболеваниях различается. Аналогично, при болезни Альцгеймера и хронической травматической энцефалопатии агрегаты содержат одновременно 3R- и 4R-тау, но образуют различные типы укладки филаментов. Конформация тау-филаментов поэтому рассматривается как дополнительный критерий молекулярной классификации.
Нозологическая классификация
В литературе традиционно используется разделение на первичные и вторичные таупатии, однако граница между этими категориями неоднозначна. В классификации 2022 года вместо такого бинарного деления предложены пять групп собственно таупатий и шестая группа состояний с тау-патологией, тау-иммунореактивностью или биохимическими изменениями тау, которые не во всех случаях удовлетворяют критериям самостоятельной таупатии.
Группа Принцип выделения Примеры 1 Аутосомно-доминантные таупатии, непосредственно связанные с патогенными вариантами MAPT; возможны 3R-, 4R- и 3R + 4R-формы MAPT-ассоциированные наследственные таупатии 2 Клинико-патологически определённые идиопатические таупатии без установленного патогенного варианта MAPT Болезнь Пика, кортикобазальная дегенерация, болезнь аргирофильных зёрен, прогрессирующий надъядерный паралич, глобулярная глиальная таупатия, PART 3 Таупатии, облигатно сочетающиеся с генетически обусловленными внеклеточными филаментозными отложениями другого белка Наследственные формы болезни Альцгеймера при патогенных вариантах APP, PSEN1 и PSEN2, болезнь Альцгеймера при трисомии 21 и некоторые наследственные церебральные амилоидозы 4 Таупатия, облигатно сочетающаяся с внеклеточными филаментозными отложениями при идиопатическом заболевании Идиопатическая болезнь Альцгеймера раннего и позднего начала 5 Другие установленные таупатии различной или не полностью установленной этиологии Хроническая травматическая энцефалопатия, таупатия при миотонической дистрофии, IgLON5-ассоциированная таупатия, вакуолярная таупатия при варианте VCP D395G и ряд других редких состояний 6 Тау-патология, тау-иммунореактивность или биохимические изменения тау, для которых не установлены все признаки самостоятельной таупатии Возраст-ассоциированная тау-астроглиопатия (ARTAG) и ряд других состояний с ограниченной, вариабельной или неясной по клиническому значению тау-патологией
Эта схема является нозологической и дополняет, а не заменяет классификацию по изоформному составу, клеточной локализации и структуре филаментов. По мере уточнения этиологии и молекулярного строения патологических агрегатов положение отдельных редких состояний может пересматриваться.
Основные формы
Таупатии различаются по изоформному составу патологического тау, преимущественно поражаемым клеткам, морфологии включений, анатомическому распределению и молекулярной структуре тау-филаментов. Одни заболевания характеризуются преимущественно нейрональной патологией, тогда как при других существенную или ведущую роль играют патологические включения в астроцитах и олигодендроцитах. Основные формы и их характерные признаки представлены ниже.
Заболевание или патологическая форма Преобладающие изоформы тау Характерные тау-патологические изменения Особенности Болезнь Пика 3R Тельца Пика и другие внутринейрональные включения 3R-таупатия спектра лобно-височной дегенерации; тау-филаменты имеют характерную для болезни Пика пространственную укладку. Прогрессирующий надъядерный паралич 4R Глобозные нейрофибриллярные включения, пучковидные астроциты и извитые тельца олигодендроцитов Характерна сочетанная нейрональная и выраженная глиальная тау-патология. Структура 4R-тау-филаментов отличается от таковой при кортикобазальной дегенерации. Кортикобазальная дегенерация 4R Астроцитарные бляшки, претанглы, многочисленные тау-положительные нити и извитые тельца Патология затрагивает серое и белое вещество; характерны собственная молекулярная укладка тау-филаментов и нередко выраженная асимметрия нейродегенерации. Болезнь аргирофильных зёрен 4R Аргирофильные зёрна, претанглы и олигодендроцитарные включения Преимущественно поражаются лимбические и медиальные височные структуры; клиническая выраженность варьирует от отсутствия заметных нарушений до когнитивного снижения. Глобулярная глиальная таупатия 4R Глобулярные включения в олигодендроцитах и астроцитах Редкая таупатия с выраженной глиальной патологией; выделяют несколько морфологических вариантов. Болезнь Альцгеймера 3R + 4R Нейрофибриллярные клубки и нейропильные нити Тау-патология сочетается с отложением β-амилоида. Тау-филаменты имеют характерную для болезни Альцгеймера пространственную укладку. Хроническая травматическая энцефалопатия 3R + 4R Периваскулярные нейрональные тау-включения, с возможным вовлечением астроцитов, преимущественно в глубине корковых борозд Связана с воздействием повторных ударов по голове; структура тау-филаментов отличается от структуры при болезни Альцгеймера. Первичная возраст-ассоциированная таупатия (PART) 3R + 4R Нейрофибриллярные клубки и претанглы преимущественно в медиальных височных структурах Альцгеймероподобная тау-патология при отсутствии или минимальной выраженности β-амилоидных отложений. MAPT-ассоциированные наследственные таупатии 3R, 4R или 3R + 4R Морфология зависит от конкретного патогенного варианта и его влияния на структуру или сплайсинг тау Аутосомно-доминантные заболевания, вызванные патогенными вариантами MAPT; патологический фенотип может напоминать спорадические таупатии или иметь самостоятельные особенности.
Помимо наиболее изученных форм, к редким таупатиям относят ряд состояний с различной этиологией, включая тау-патологию при миотонической дистрофии 1-го и 2-го типов, IgLON5-ассоциированную таупатию, вакуолярную таупатию при патогенном варианте VCP D395G, тау-патологию при болезни Ниманна – Пика типа C, комплекс БАС/паркинсонизм-деменция западной части Тихого океана и таупатию при синдроме кивания. Для некоторых редких заболеваний причинная или модифицирующая роль тау изучена хуже, чем для основных таупатий, поэтому само обнаружение тау-иммунореактивности не является достаточным основанием для отнесения состояния к самостоятельной таупатии.
Молекулярные и клеточные механизмы
Переход тау-белка из физиологического состояния в патологическое не сводится к одному универсальному молекулярному процессу. На свойства тау могут влиять патогенные варианты и изменения сплайсинга гена MAPT, посттрансляционные модификации белка, нарушения его внутриклеточной локализации и удаления, а также клеточный стресс. Взаимодействие этих процессов может способствовать неправильной укладке тау, его накоплению и формированию патологических агрегатов.