Бутирилхолинэстераза также псевдохолинэстераза, холинэстераза сыворотки; (, ) — фермент из группы эстераз (тип гидролаз), одна из двух холинэстераз человека, наряду с ацетилхолинэстеразой (АХЭ). В отличие от АХЭ, которая преимущественно локализована в нервно-мышечных синапсах и центральной нервной системе, бутирилхолинэстераза является основным ферментом в плазме крови и выполняет функцию детоксикации, гидролизуя широкий спектр эфиров, включая ацетилхолин, бутирилхолин, а также многие лекарственные препараты и токсичные соединения.
Структура и локализация Ген BCHE, кодирующий бутирилхолинэстеразу, расположен на длинном плече хромосомы 3 в локусе 3q26.1-q26.2 и состоит из четырёх экзонов. Зрелый белок состоит из 574 аминокислотных остатков и существует в нескольких молекулярных формах: тетрамеры, димеры и мономеры, причём тетрамерная форма доминирует в сыворотке крови.
Бутирилхолинэстераза синтезируется преимущественно в печени, но также обнаружена в поджелудочной железе, гладкой мускулатуре, лёгких, сердце и мозге. В крови концентрация бутирилхолинэстеразы примерно в 1000 раз превышает концентрацию АХЭ.
Активный центр фермента содержит каталитическую триаду аминокислотных остатков (Ser198, Glu325, His438) и характеризуется наличием большого ацильного кармана, что отличает его от АХЭ и позволяет гидролизовать объёмные субстраты, такие как бутирилхолин и сукцинилхолин. Кристаллическая структура фермента была расшифрована с разрешением до 2,0 Å.
Функции
Гидролиз холиновых эфиров Хотя бутирилхолинэстераза способна гидролизовать ацетилхолин, её физиологическая роль в холинергической передаче считается второстепенной. Однако в условиях избыточного выделения ацетилхолина или при патологическом снижении активности АХЭ она может действовать как резервный фермент, ограничивая избыточную стимуляцию холинорецепторов. Сродство фермента к бутирилхолину выше, чем к ацетилхолину, что отражено в его названии.
Детоксикация ксенобиотиков Бутирилхолинэстераза играет ключевую роль в метаболизме многих эфирсодержащих лекарственных препаратов, включая сукцинилхолин, мивакурий, кокаин, прокаин, аспирин и героин. Кроме того, фермент способен связывать и гидролизовать фосфорорганические соединения (пестициды, нервно-паралитические отравляющие вещества), выполняя функцию эндогенной детоксикации, что защищает ацетилхолинэстеразу нервной системы от необратимого ингибирования.
Участие в метаболизме Исследования показывают, что бутирилхолинэстераза может гидролизовать грелин — гормон, участвующий в регуляции аппетита, что предполагает её роль в энергетическом обмене. Также фермент участвует в метаболизме некоторых липидов и липопротеинов.
Клиническое значение
Недостаточность псевдохолинэстеразы Основное клиническое значение бутирилхолинэстеразы связано с наследственной недостаточностью этого фермента. Мутации в гене BCHE могут приводить к снижению активности или синтезу фермента с изменёнными кинетическими свойствами. Наиболее изученным является атипичный вариант (обозначение "A"), обусловленный мутацией c.209A>G (p.D70G) в кодирующей последовательности гена (rs1799807).
Эта мутация приводит к замене аспарагиновой кислоты на глицин в положении 70 (по старой нумерации), что нарушает структуру периферического анионного участка фермента и значительно снижает его сродство к субстратам и ингибиторам. Частота аллеля в европейских популяциях составляет около 1–2%. Гомозиготы по этому варианту (генотип AA) имеют существенно повышенный риск длительного мышечного паралича (апноэ) при использовании сукцинилхолина во время общей анестезии, поскольку фермент не способен эффективно гидролизовать препарат.
Кроме того, мутация c.209A>G часто встречается в компаунд-гетерозиготном состоянии с другим распространённым вариантом — K-вариантом (c.1615G>A, p.A539T), что ещё больше снижает активность фермента.
Диагностика Диагностика наследственной недостаточности основана на измерении активности бутирилхолинэстеразы в плазме крови и проведении ингибиторного теста с дибукаином. Нормальный (обычный) фермент ингибируется дибукаином примерно на 80%, гетерозиготные носители атипичного аллеля — на 40–70%, а гомозиготы по атипичному аллелю — менее чем на 20%. Для подтверждения диагноза используется генетическое тестирование гена BCHE.
Другие диагностические применения Уровень бутирилхолинэстеразы в сыворотке является чувствительным биомаркером синтезирующей функции печени. Её снижение наблюдается при циррозе, гепатите, метастазах в печень и других заболеваниях, сопровождающихся нарушением белково-синтетической функции.
Также активность фермента используется для мониторинга отравлений фосфорорганическими соединениями, поскольку она подавляется этими токсикантами быстрее и полнее, чем ацетилхолинэстераза [эритроциты|эритроцитов]], что делает её удобным маркером экспозиции.
См. также Ацетилхолинэстераза Холинэстераза Недостаточность псевдохолинэстеразы
Примечания
Ссылки Ген BCHE в базе данных NCBI Gene Бутирилхолинэстераза в OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) BCHE на MedlinePlus Genetics
Категория:КФ 3.1.1 Категория:Холинэстеразы Категория:Эстеразы Категория:Ферменты крови Категория:Фармакогенетика