Болезнь Берже (IgA - нефропатия, идиопатическая возвратная макрогематурия, очаговый пролиферативный гломерулонефрит, фокальный гематурический гломерулонефрит, синфарингитная гематурия, IgA-нефрит) - мезангио-пролиферативный гломерулонефрит, характеризующийся очаговой или диффузной пролиферацией мезангиальных клеток и наличием субэндотелиальных и мезангиальных отложений иммунных комплексов. Этот вид гломерулонефрита является самым распространённым в мире: заболеваемость оценивается как 5 случаев на 100 000 населения. В европейской, североамериканской и австралийской популяциях его частота достигает 10–12% всех гломерулонефритов, а в азиатской — до 30%. IgA-нефропатия лидирует по распространённости в Японии, где её частота составляет до 50% всех случаев гломерулонефрита. Соотношение мужчин и женщин среди заболевших расценивается как 2:1, в странах Азии до 6:1.
Впервые IgA-нефропатия была описана в 1968 г. Berger и Hinglais под названием «межкапиллярные отложения IgA-IgG» на основании 55 случаев нефропатии с «идиопатическим отложением IgA в мезангии с наличием HLA Bw35, DR4». Описанные в этом исследовании случаи отличались относительно благоприятным течением с редким развитием артериальной гипертензии и почечной недостаточности. Дальнейшее изучение выделенной Berger и соавт. патологии показало разнородность этой группы нефритов и возможность тяжелого и быстропрогрессирующего течения заболевания.
Дебют заболевания отмечается чаще в молодом возрасте. Принято выделять две основные формы IgA-нефропатии: первичная IgA-нефропатия, или болезнь Берже, и вторичная IgA-нефропатия, которая является следствием других заболеваний. Неясна связь IgA-нефропатии с геморрагическим васкулитом (пурпурой Шенлейна–Геноха), при котором наблюдается сходная морфологическая картина в почках в сочетании с повышением в сыворотке IgA, в связи с чем некоторыми авторами допускается, что IgA-нефропатии является моноорганной формой геморрагического васкулита.
Этиология Наряду с идиопатическими формами распространены IgA-нефропатии в рамках заболеваний желудочно-кишечного тракта (в первую очередь целиакии, а также воспалительных болезней кишечника, болезней печени), системных заболеваний (системной красной волчанки (СКВ), ревматоидного артрита, болезни Бехтерева), псориаза, саркоидоза и пр. Как возможные этиологические факторы обсуждаются инфекционные (вирусы гепатита B, герпес-вирусы, E. coli, грибы, палочка Коха и др.), пищевые (глютен, альфа-лактальбумин, бета-лактальбумин, казеин и др.) и эндогенные антигены (при опухолях лимфоидной ткани — лимфогранулематозе, лимфоме). Существуют также свидетельства генетической предрасположенности к развитию болезни Берже. Показана ассоциация IgA-нефропатии с аутосомно-доминантными мутациями 6q22-23 хромосомы, описана связь между IgA-нефритом и HLA BW35 и HLA-DR-4 антигеном. Выявлена связь прогрессирования IgA-нефропатии с полиморфизмом гена ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).
Патогенез Известно, что при IgA-нефропатии происходит увеличение концентрации иммунных комплексов, содержащих IgA, как в результате повышения продукции антител, так и в результате нарушения их клиренса. Основная гипотеза патогенеза, распространённая в настоящее время, предполагает аномальное гликозилирование и полимеризацию IgA с отложением иммунных комплексов, содержащих аномальный IgA в клубочках, с активацией лейкоцитов и каскада воспаления. В норме в сыворотке человека циркулирует преимущественно мономерный IgA, полимерные же формы, секретируемые слизистыми оболочками, практически не попадают в циркуляцию. Эта гипотеза подтверждается рядом исследований. В 2003 г. Haddad E. и соавт. показали снижение синтеза мономерного IgA в слизистых и увеличение продукции полимерного IgA в костном мозге при IgA-нефропатии. На основании исследования Kar Neng Lai и соавт. предположено, что дефектный по галактозе и сиаловым кислотам IgA сыворотки, вероятно, продуцируется лимфоидными клетками слизистых, однако механизм переноса его в кровь остается неизвестным.
В результате изменения структуры молекулы IgA происходит нарушение его клиренса клетками печени — на клетках печени экспрессируется асиалогликопротеиновый рецептор — ASGPR, распознающий конечные остатки галактозы и катаболизирующий IgA. Кроме того, страдает процесс образования комплекса антиген–антитело, в том числе и за счет взаимодействия с Fc-рецептором. Дегликозилированный IgA полимеризуется и приобретает сродство к внеклеточным белкам — фибронектину, ламинину, коллагену IV типа. В результате изменения С3-связывающего сайта на молекуле IgAl нарушается процесс активации системы комплемента. Недостаточно гликозилированный IgA начинает выступать как антиген — увеличивается продукция IgA и IgG против недостаточно гликозилированного IgA. Кроме того, было показано, что недостаточно галактозилированный IgA больных IgA-нефропатией значительно увеличивает апоптоз и синтез N0 мезангиальными клетками в сравнении с IgA здоровых. Связывание иммунных комплексов мезангиальными клетками почечного клубочка с образованием депозитов IgA приводит к активации системы комплемента, запускает синтез различных цитокинов и факторов роста клетками почек и циркулирующими клетками, что приводит к характерным гистопатологическим признакам.
Патоморфология В мезангии определяются диффузные, иногда неправильно распределённые отложения IgA. Возможно наличие IgM или IgG. Часто встречают очаговый и сегментарный гломерулонефрит с пролиферацией мезангия. Иногда набухание мезангия может быть единственной находкой.
Диагноз и дифференциальный диагноз Диагноз ставится на основании клинических проявлений и результатов лабораторной диагностики (прежде всего — наличие макро- или микрогематурии). У существенной части больных повышено содержание IgA в сыворотке крови с преобладанием его полимерных форм. По мнению большинства исследователей, степень его повышения не отражает степени активности нефропатии и не влияет на прогноз. Однако в отсутствии данных биопсии при латентном течении заболевания диагностическим критерием IgA-нефропатии считают повышение уровня IgА в сыворотке крови выше 3,15 г/л. Наблюдаются также высокие титры IgA, содержащих иммунные комплексы. Уровень комплемента обычно в норме.
Основным методом диагностики является биопсия почки с морфологическим исследованием биоптата. При световой микроскопии препарата обнаруживается увеличение количества клеток в мезангиуме и увеличение количества мезангиального внеклеточного матрикса. При иммуногистохимическом исследовании обнаруживается накопление IgA в мезангиуме в виде сливающихся между собой отдельных гранул, часто в сочетании с C3 и IgG.
Дифференциальный диагноз проводят в первую очередь с урологической патологией, сопровождающейся гематурией: мочекаменной болезнью, опухолями почек и мочевыводящих путей, туберкулезом органов мочевыводящей системы и др. Цистоскопия для данной категории пациентов по-прежнему остается «золотым стандартом» диагностики, хотя её диагностическая ценность у молодых пациентов (до 40 лет) невысока, так как риск возникновения рака мочевого пузыря в данной возрастной группе незначителен. Современные методы лучевой диагностики — ультразвуковое сканирование, рентгеновская или магнитно-резонансная компьютерная томография позволяют хорошо визуализировать не только верхние мочевые пути, но и мочевой пузырь и обладают несомненными преимуществами перед цистоскопией с точки зрения переносимости и риска повреждения нижних мочевых путей. Однако они не позволяют полностью исключить опухоль мочевого пузыря и у больных с высоким риском её развития должны быть дополнены цистоскопией.
Наличие ПУ (более 0,3 г/л), наряду с появлением в осадке эритроцитарных цилиндров, свидетельствует в пользу гломерулярных, тубулярных или непочечных заболеваний. Отличить IgA-нефропатию от других нефропатий (болезнь тонких базальных мембран, синдром Альпорта и пр.), протекающих со сходными проявлениями, иногда возможно лишь морфологически. Так, при болезни тонких базальных мембран, наследуемой по аутосомно-доминантному типу, при отсутствии IgA-депозитов в почечной ткани, отмечается существенное истончение базальной мембраны клубочка, измеряемой при электронной микроскопии. В пользу наследственного, сцепленного с Х-хромосомой синдромом Альпорта может свидетельствовать нейросенсорная тугоухость, деформация хрусталика, лейомиоматоз.
Известно около 30 заболеваний, сопряжённых с отложением IgA в почках: пурпура Шенлейна–Геноха; целиакия, в т. ч. субклинические формы; неспецифический язвенный колит; болезнь Крона; герпетиформный дерматит; псориаз; кистозный фиброз; саркоидоз; рак легкого; опухоли кишечника; моноклональная IgA-гаммапатия;
неходжкинские лимфомы; рак поджелудочной железы; ВИЧ-инфекция; инфекции, вызываемые Mycoplasma; токсоплазмоз; цирроз печени; хронический гепатит;
гепатит B; гемосидероз лёгких; криоглобулинемия; полицитемия; СКВ; синдром Шегрена;
ревматоидный артрит; склеродермия; множественная миелома; болезнь Бехчета;
анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева).
Клиническая картина Клинические проявления болезни Берже примерно у 50% больных заключаются в синфарингитной макрогематурии, т. е. макрогематурии (часто видимой невооружённым глазом), возникающей через 1–3 дня после острой респираторной или кишечной инфекции, переохлаждения. Известно, что УФ-облучение усиливает гематурию, возможно также появление её после вакцинаций, тяжелой физической нагрузки. Некоторые пациенты отмечают при этом тупые боли и дискомфорт в поясничной области. Возможно стойкое или транзиторное повышение артериального давления (АД). Преходящая острая почечная недостаточность (ОПН) наблюдается редко и, вероятно, вызывается обструкцией канальцев эритроцитарными цилиндрами. Чаще всего со временем функция почек полностью восстанавливается.
При латентном течении IgA-нефропатии, которое встречается гораздо чаще, наблюдается микрогематурия (т. е. эритроцитурия более 3–4 эритроцитов в поле зрения), часто сопровождаемая небольшой (менее 0,5 грамма в сутки) протеинурией (ПУ). У части больных отмечаются артралгии, миалгии, синдром Рейно, полинейропатии, гиперурикемия.
При развитии нефротического синдрома (ПУ выше 3 г/сут, гипоальбуминурия, гиперлипидемия) отмечаются нарастающие гипоонкотические отёки, иногда вплоть до развития асцита и анасарки, гиповолемия. В таких ситуациях на первый план выходит профилактика осложнений — нефротического (кининового) криза с болями в животе и рожеподобной кожной эритемой, гиповолемического шока, тромбозов, тяжёлых инфекций, недостаточности кровообращения.
Лечение Лечение зависит от причины заболевания. На протяжении ряда лет рекомендовали лишь симптоматическую терапию. Вариабельность клинических и патофизиологических проявлений заболевания до сих пор не позволяет найти общепринятый подход к лечению. Так как острые респираторные или желудочно-кишечные инфекции провоцируют возникновение или усугубление гематурии, считают целесообразным проведение курса антибактериальной терапии, желательно с учётом чувствительности вероятного патогенного микроорганизма.
Необходимость полного контроля артериальной гипертензии, предпочтительно с использованием ингибиторов АПФ (иАПФ) или антагонистов рецепторов к ангиотензину II (БРА) на сегодня не вызывает сомнений. Необходимо поддерживать уровень АД ниже 130/80 мм рт. ст. Помимо контроля артериальной гипертензии иАПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) оказывают также антипротеинурическое и антифибротическое действие. Для усиления гипотензивного и антипротеинурического действия возможна сочетанная терапия иАПФ и БРА.