Транилципромин — лекарственное средство, необратимый неселективный ингибитор моноаминоксидазы (ИМАО). Используется в качестве антидепрессанта. Продукт циклизации боковой цепи амфетамина, не является наркотическим средством и не может быть метаболизирован в амфетамин.
Терапевтическое применение
Транилципромин применяется для лечения депрессий, в частности резистентных (включая атипичную и биполярную депрессии), когда другие группы антидепрессантов (СИОЗС, СИОЗСиН, ТЦА) оказались неэффективны. В лечении биполярной депрессии транилципромин продемонстрировал высокую эффективность, безопасность и низкий риск развития мании. Кроме того, транилципромин оказался эффективным в лечении обсессивно-компульсивного расстройства, тревожных расстройств, включая паническое и социальное тревожное расстройства, а также СДВГZametkin A, Rapoport JL, Murphy DL, Linnoila M, Ismond D. Treatment of hyperactive children with monoamine oxidase inhibitors. I. Clinical efficacy. Arch Gen Psychiatry. 1985 Oct;42(10):962-6. doi: 10.1001/archpsyc.1985.01790330042005. PMID: 3899047.Levin GM. Attention-deficit hyperactivity disorder: the pharmacist's role. Am Pharm. 1995 Nov;NS35(11):10-20. PMID: 8533716..
Согласно систематическим обзорам и метаанализам, транилципромин оказался значительно эффективнее плацебо в терапии депрессии, и продемонстрировал эффективность, сравнимую с другими антидепрессантами, включая трициклические.
Противопоказания Заболевания: Порфирия Тяжёлые сердечно-сосудистые заболевания и цереброваскулярные болезни Феохромотицома Гипертиреоз Повреждения печени Дискразия Совместный приём со следующими препаратами: Из-за риска потенциально летального серотонинового синдрома противопоказан совместный приём с такими препаратами, такими как СИОЗС, СИОЗСиН, трициклические антидепрессанты с выраженным серотонинергическим действием (кломипрамин, имипрамин), трамадол, тапентадол, петидин (меперидин), декстрометорфан, S-аденозилметионин (SAMe), препараты зверобоя, а также c прекурсорами серотонина (L-триптофан, 5-HTP).Между приёмами транилципромина и СИОЗС должно пройти как минимум 2 недели (не менее 5 недель с окончания приёма флуоксетина из-за его длительного периода полувыведения), а кломипрамина или имипрамина — не менее 3 недель. Другие ИМАО. После прекращения приёма другого ИМАО до начала приёма транилципромина должно пройти не менее 2 недель, а начать приём нового ИМАО можно только спустя как минимум неделю после окончания приёма транилципромина. Непрямые симпатомиметики, такие как амфетамины, эфедрин, фенфлурамин и фенилпропаноламин, противопоказаны из-за риска гипертонического криза.Низкие дозы прямых симпатомиметиков, используемых в качестве местных анестетиков, антигипотензивных средств и в составе назальных спреев и капель — адреналина, норадреналина, этилэфрина, ксилометазолина и трамазолина — считаются относительно безопасными. Бупропион (приём возможен спустя 2 недели после прекращения приёма транилципромина) Леводопа без карбидопы (риск гипертонического криза)
При приёме транилципромина необходимо ограничить потребление пищевых продуктов, содержащих тирамин или его предшественник тирозин, во избежания развития потенциально опасных реакций (см. раздел «Диетические ограничения»).
Несмотря на наличие у необратимых ИМАО определённых диетических и лекарственных взаимодействий, их количество меньше, чем считалось ранее, и ИМАО, как правило, являются безопасными лекарствами при правильном применении.
Диетические ограничения Пациентам, принимающим транилципромин, следует избегать употребления продуктов с высоким содержанием тирамина. Так как тирамин метаболизируется МАО-А, полная блокада этого фермента при приёме необратимых ИМАО приводит к накоплению тирамина, что может вызвать повышение давления и другие нежелательные и потенциально опасные эффекты (см. тираминовый синдром).
Значительное количество тирамина содержится в первую очередь в продуктах, подвергшихся вялению, ферментации, консервированию, брожению, старению или порче — в частности, сюда входят: Выдержанные сыры (в том числе чеддер, пармезан, сыры с плесенью) Копчёности (включая бекон, салями и пепперони); маринованная, копчёная и вяленая рыба Пиво (особенно из крана или домашнего приготовления), квас Квашеная капуста, кимчи, маринованные огурцы Соевый соус и мисо Хлеб на закваске Дрожжи и дрожжевые экстракты
Более подробный список продуктов с высоким содержанием тирамина см. здесь.
В умеренном количестве допускается употребление, к примеру, шоколада, кофе, пива, вина, молодых сыров типа моцареллы или рикотты, творога, йогурта и сметаны.
Благодаря развитию стандартов, касающихся безопасности пищевых продуктов, концентрация тирамина во многих из них к сегодняшнему дню значительно уменьшилась, что ощутимо снизило опасения касательно серьёзных гипертензивных реакций у людей, придерживающихся современной диеты. Как правило, достаточно минимизировать потребление небольшого количества продуктов, представляющих риск нежелательных реакций. Многим пациентам практически не приходится как-либо корректировать свою диету. Тем не менее, пациентам, принимающим необратимые ИМАО, следует проявлять осторожность при наличии сомнений в том, надлежащим ли образом хранился тот или иной продукт. Чаще всего отказа от употребления пищи сомнительной свежести (особенно мяса) хватает для того, чтобы избежать гипертонических кризов.
Индивидуальная чувствительность к тирамину может варьироваться от пациента к пациенту.
Побочные эффекты Частота побочных эффектов
Очень частые (частота более 10%): Ортостатическая гипотензия (17%)
Распространённые (частота 1—10%): Тахикардия (5–10%) Гипомания (7%) Парестезия (5%) Потеря веса (2%) Спутанность сознания (2%) Сухость во рту (2%) Нарушения половой функции (2%) Гипертония (1—2 часа после приёма) (2%) Сыпь (2%) Задержка мочи (2%)
Другие побочные эффекты (частота неизвестна): Повышенный/сниженный аппетит Нарушения со стороны крови Боль в груди Диарея Отёки Галлюцинации Гиперрефлексия Бессонница Желтуха Судороги в ногах Миалгия Пальпитации Ощущение холода Суицидальные мысли Тремор
Транилципромин не связан с набором веса и обладает низким риском гепатотоксичности по сравнению с гидразиновыми ИМАО. Тем не менее, пациентам, принимающим высокие дозы транилципромина или проходящим терапию транилципромином в течение длительного времени, рекомендуется периодическая оценка функции печени. Также рекомендуется отслеживать кровяное давление.
Механизм действия Необратимо ингибирует моноаминоксидазу (МАО) обоих типов, чем вызывает увеличение концентрации дофамина, норадреналина, серотонина и так называемых следовых аминов — фенилэтиламина, триптамина и др. в нервной системе. Транилципромин обладает чуть более высокой селективностью к МАО-Б, чем к МАО-А
В более высоких терапевтических дозах (40—60 мг в день) транилципромин также ингибирует обратный захват норадреналина.
Кроме того, от других ИМАО транилципромин отличается наличием слабого амфетаминоподобного стимулирующего действия: в высоких дозах он вызывает высвобождение дофамина и, в меньшей степени, норадреналина и серотонина из пресинаптических окончаний. Крайне маловероятно, что данный эффект проявляется на стандартных дозировках транилципромина, однако он может быть релевантным для пациентов, имеющих высокую концентрацию препарата в плазме крови на низких дозах, которые принимают транилципромин в дозировке 100 мг в день и более. Некоторые пациенты становятся зависимыми от стимулирующего эффекта транилципромина.
Фармакокинетика Период полувыведения (T1/2) транилципромина у пациентов со здоровой печёночной и почечной функциями составляет 1,5—3,2 часа. Время достижения транилципромином максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) составляет 1—2 часа с момента приёма препарата. После приёма 20 мг транилципромина его максимальная концентрация в плазме (Cmax) достигает 50—70 нг/мл, однако у некоторых пациентов в исследовании фармакокинетики препарата Cmax приближалась к отметке в 200 нг/мл. Несмотря на то, что средний T1/2 транилципромина составляет порядка 2 часов, его фармакодинамические эффекты длятся от нескольких дней до нескольких недель по причине необратимого ингибирования препаратом МАО.
Метаболиты транилципромина включают в себя 4-гидрокситранилципромин, N-ацетилтранилципромин и N-ацетил-4-гидрокситранилципромин, обладающие более слабой ИМАО-активностью, чем у самого транилципромина. Ранее считалось, что этот препарат частично метаболизируется в амфетамин, однако это не было подтверждено.
В терапевтических концентрациях транилципромин ингибирует CYP2A6.
Режим дозирования
Стандартная рекомендуемая терапевтическая доза транилципромина — 30 мг в день, поделённые на несколько приёмов. При отсутствии должного ответа на терапию доза может быть постепенно (на 10 мг каждые 1—3 недели) увеличена до 60 мг в день. Для пациентов, подверженных риску гипотензии (например, пожилых) может потребоваться более плавное увеличение дозы.
Как правило, ответ на терапию транилципромином наблюдается в течение 2—4 недель с достижения подходящей дозы. При отсутствии ответа в течение 6—8 недель может потребоваться увеличение дозы, аугментация транилцпиромина другим препаратом или его замена на другой антидепрессант. У значительного числа пациентов может наблюдаться частичный ответ на лечение транилципромином с сохранением части симптомов (в особенности бессонницы, усталости и проблем с концентрацией).
Применение транилципромина в дозах, превышающих рекомедованные (70—170 мг в день), показало повышенную эффективность в двух клинических исследованиях.
Использование для репрограммирования Транилципромин входит в состав ряда коктейлей для репрограммирования соматических клеток в плюрипотентныеHou, P., Li, Y., Zhang, X., Liu, C., Guan, J., Li, H., ... & Deng, H. (2013). Pluripotent stem cells induced from mouse somatic cells by small-molecule compounds. Science, 341(6146), 651-654. Zhao, Y., Zhao, T., Guan, J., Zhang, X., Fu, Y., Ye, J., ... & Deng, H. (2015). A XEN-like state bridges somatic cells to pluripotency during chemical reprogramming. Cell, 163(7), 1678-1691.Ye, J., Ge, J., Zhang, X., Cheng, L., Zhang, Z., He, S., ... & Deng, H. (2016). Pluripotent stem cells induced from mouse neural stem cells and small intestinal epithelial cells by small molecule compounds. Cell research, 26(1), 34-45. . Подобное репрограммирование, применённое in vivo, способно увеличивать среднюю продолжительность жизни в опытах на C. elegansSchoenfeldt, L., Paine, P. T., Phelps, G. B., Mrabti, C., Perez, K., & Ocampo, A. (2022). Chemical reprogramming ameliorates cellular hallmarks of aging and extends lifespan. bioRxiv. .
Примечания
Литература
Категория:Амфетамины Категория:Ингибиторы моноаминоксидазы Категория:Циклопропаны