Фагоци́ты (от «пожирать» + «клетка») — клетки иммунной системы, которые защищают организм путём поглощения (фагоцитоза) вредных чужеродных частиц (бактерий, вирусов), а также мёртвых или погибающих клеток. Они важны для борьбы с инфекцией и постинфекционного иммунитета. Фагоцитоз важен для всего животного мира и высоко развит у позвоночных. Роль фагоцитов в защите от бактерий была впервые открыта И. И. Мечниковым в 1882 году, когда он изучал личинок морских звёзд. Мечников был удостоен в 1908 году Нобелевской премии по физиологии за создание клеточной теории иммунитета. Фагоциты присутствуют в организмах многих видов; некоторые амёбы по многим деталям поведения похожи на макрофаги, что указывает на то, что фагоциты появились на ранних этапах эволюции.

Фагоциты человека и других животных называют «профессиональными» или «непрофессиональными» в зависимости от того, насколько эффективно они фагоцитируют. К профессиональным фагоцитам относятся нейтрофилы, моноциты, макрофаги, дендритные клетки и тучные клетки. Основное отличие профессиональных фагоцитов от непрофессиональных заключается в том, что профессиональные имеют на своей поверхности молекулы, называемые рецепторами, которые обнаруживают чужеродные объекты — например, бактерии. Один литр крови взрослого человека в норме содержит около 2,5—7,5 млрд нейтрофилов, 200—900 млн моноцитов.

При инфекции химические сигналы привлекают фагоциты к месту, где патоген проник в организм. Эти сигналы могут исходить от бактерий или от других фагоцитов, уже присутствующих там. Фагоциты перемещаются путём хемотаксиса. При контакте фагоцита с бактерией рецепторы на его поверхности связываются с ней, что ведёт к поглощению бактерии фагоцитом. Некоторые фагоциты убивают проникших патогенов с помощью активных форм кислорода и оксида азота. После фагоцитоза макрофаги и дендритные клетки могут также участвовать в презентации антигена — процессе, при котором фагоциты перемещают патогенный материал обратно на свою поверхность. Этот материал затем представляется (презентируется) для других клеток иммунной системы. Некоторые фагоциты поступают в лимфатические узлы и презентируют материал лимфоцитам. Данный процесс играет важную роль в формировании иммунитета. Тем не менее многие болезнетворные микроорганизмы устойчивы к атакам фагоцитов.

История открытия

Хотя явление, позже названное фагоцитозом, впервые наблюдали американский врач Джозеф Ричардсон в 1869 году и канадский врач Уильям Ослер в 1875 году, их работы не вызвали заметного интереса у современников — P. 1221.. Именно русский биолог Илья Ильич Мечников впервые убедительно показал, что специализированные клетки участвуют в защите от микробной инфекции. В первых своих исследованиях он наблюдал поглощение такими клетками чужеродного материала в ходе экспериментов с ресничными червями (1878) и стрекающими (1880). В 1882 году он изучал подвижные клетки в личинках морских звёзд и предположил, что они важны для иммунной защиты животных. Чтобы проверить эту мысль, он воткнул небольшие иголки от мандаринового дерева в личинку и через несколько часов обнаружил, что подвижные клетки окружили иголки. Мечников отправился в Вену и поделился своей идеей с Карлом Клаусом; тот предложил для клеток, которые наблюдал Мечников, название «фагоциты».

Год спустя Мечников изучал пресноводное ракообразное — дафнию, маленькое прозрачное животное, которое можно изучать непосредственно под микроскопом. Он обнаружил, что грибные споры, которые попадали на дафний, уничтожались фагоцитами. Мечников продолжил свои наблюдения на белых кровяных клетках млекопитающих и обнаружил, что Bacillus anthracis также может быть уничтожена фагоцитами. Процесс захвата и переваривания бактерий и других объектов фагоцитами он назвал фагоцитозом. Мечников предположил, что фагоциты — первичная защита от проникающих микроорганизмов. Мечников был награждён (вместе с Паулем Эрлихом) в 1908 году Нобелевской премией по физиологии или медицине за свою работу по фагоцитам и фагоцитозу. В 1903 году Алмрот Райт обнаружил, что фагоцитоз поддерживается специфическими антителами, которые он назвал опсонинами.

Хотя значение этих открытий постепенно получило признание в начале двадцатого века, сложный характер взаимоотношений между фагоцитами и другими компонентами иммунной системы не был известен вплоть до 1980-х годов.

Фагоцитоз

Фагоцитоз — процесс поглощения чужеродных частиц клетками. Он включает последовательность молекулярных процессов. Фагоцитоз возникает после связывания рецепторами чужеродного агента (например, бактерии). Затем фагоцит окружает бактерию и поглощает её. Фагоцитоз бактерии человеческим нейтрофилом происходит примерно за 9 минут. Внутри фагоцита бактерия оказывается в составе фагосомы. В течение минуты фагосома сливается с лизосомой или гранулой, содержащими ферменты, с образованием . Заключённая бактерия подвергается агрессивному воздействию и погибает через несколько минут. Дендритные клетки и макрофаги действуют не так быстро, и фагоцитоз в этих клетках может протекать в течение многих часов. Макрофаги поглощают большое количество чужеродного материала и часто выделяют некоторые непереваренные частицы обратно. Этот материал является сигналом для миграции макрофагов из крови. Фагоциты способны поглощать почти любое вещество.

Фагоциты имеют на своей поверхности множество различных рецепторов, благодаря которым они связывают чужеродный материал. К ним относятся опсониновые рецепторы, и Toll-подобные рецепторы. Опсониновые рецепторы усиливают фагоцитоз бактерий, которые покрыты иммуноглобулином G (IgG) или комплементом. Комплемент — комплекс белковых молекул в крови, которые разрушают клетки или помечают их для уничтожения. Скевенджер-рецепторы связываются с разнообразными молекулами на поверхности бактериальной клетки, и Toll-подобные рецепторы связываются с более специфичными молекулами. Связывание Толл-подобных рецепторов усиливает фагоцитоз и вызывает выброс фагоцитами группы факторов, которые вызывают воспаление.

Механизмы уничтожения чужеродных агентов

Уничтожение микроорганизмов — важная функция фагоцитоза, которая происходит либо при фагоцитозе (внутриклеточное уничтожение), либо вне фагоцита (внеклеточное уничтожение).

Внутриклеточный кислород-зависимый путь Когда фагоцит поглощает бактерию (или любой другой чужеродный материал), увеличивается потребление кислорода, что называют . При этом образуются активные формы кислорода, которые обладают противомикробным действием. Соединения кислорода токсичны как для патогена, так и для самой клетки, поэтому они хранятся в ячейках внутри самой клетки. Такой метод уничтожения проникающих микроорганизмов называют кислород-зависимое внутриклеточное уничтожение, который делится на два типа.

Первый тип — кислород-зависимое образование супероксидного радикала, уничтожающего бактерии. Супероксид превращается в пероксид водорода и синглетный кислород под действием фермента супероксиддисмутазы. Супероксиды также взаимодействуют с пероксидом водорода с образованием гидроксильной группы, которая помогает в уничтожении патогенных микробов.

Ко второму типу относят использование фермента миелопероксидаза из нейтрофильных гранул. Когда гранулы сливаются с фагосомой, миелопероксидаза освобождается в фаголизосому, и этот фермент использует пероксид водорода и хлор для создания гипохлорита. Гипохлорит крайне токсичен для бактерий. Миелопероксидаза содержит пигмент гем, за счёт которого образуется зелёный цвет секретов, богатых нейтрофилами (например, гной, инфицированная мокрота).

Внутриклеточный кислород-независимый путь

Фагоциты также могут уничтожать микроорганизмы кислород-независимым методом, но он менее эффективен, чем кислород-зависимый. Различают четыре основных типа. При первом типе используются заряженные белки, которые повреждают клеточную мембрану бактерий. При втором типе используются лизосомные ферменты, которые разрушают клеточную стенку бактерий. При третьем типе используются лактоферрины, которые присутствуют в гранулах нейтрофилов и удаляют необходимое железо из бактерий. При четвёртом типе используются протеазы и гидролазы для переваривания белков разрушенных бактерий.

Внеклеточные пути Интерферон-гамма (который также называют фактором, активирующим макрофаги) активирует синтез макрофагами оксида азота. Источником интерферона-гамма могут быть CD4+ T-лимфоциты (T-хелперы), CD8+ T-лимфоциты (T-киллеры), естественные киллеры, B-лимфоциты, моноциты, макрофаги или дендритные клетки. Оксид азота затем высвобождается из макрофагов и, в силу своей токсичности, уничтожает микробы вблизи макрофага. Активированные макрофаги образуют и секретируют фактор некроза опухоли. Этот цитокин (класс сигнальных молекул) уничтожает раковые клетки и клетки, инфицированные вирусом, помогают активировать другие клетки иммунной системы.

При некоторых заболеваниях, например, при редких хронических гранулёматозных заболеваниях, эффективность фагоцитоза нарушается, что может привести к возникновению бактериальных инфекций. При таких заболеваниях существует аномалия в работе различных элементов кислород-зависимого уничтожения микробов. Другие редкие врождённые аномалии, например , также связаны с дефектным уничтожением проникающих в организм микробов.

Вирусы Вирусы могут воспроизводиться только внутри клетки, и они проникают в неё, используя множество рецепторов, участвующих в иммунной защите. Попав внутрь клетки, вирусы используют её биологические процессы в свою пользу, заставляя клетку создавать тысячи вирусных частиц, подобных материнской. Хотя фагоциты и другие компоненты иммунной системы могут в ограниченной степени контролировать вирусы, когда вирус внутри клетки, приобретённый иммунитет (в частности, лимфоциты) более важен для защиты. В области вирусной инфекции лимфоцитов скапливается гораздо больше, чем остальных клеток иммунной системы, что наиболее типично для вирусного менингита. Клетки, инфицированные вирусами, уничтожаются лимфоцитами и выводятся из организма фагоцитами.

Роль в апоптозе

У животных, растений и грибов клетки постоянно погибают. Баланс между делением клетки и их гибелью сохраняет относительно постоянное число клеток у взрослых. Существует два механизма гибели клетки: некроз и апоптоз. В отличие от некроза, который чаще возникает как результат заболевания или травмы, апоптоз (или запрограммированная гибель клеток) — нормальный процесс, постоянно протекающий в организме. Организм избавляет себя от миллионов мёртвых или погибающих клеток каждый день, и фагоциты играют важную роль в этом процессе.

Погибающая клетка, которая подвергается финальной стадии апоптоза, экспонирует некоторые специфические молекулы (например, фосфатидилсерин) на своей поверхности для соединения с фагоцитом. Фосфатидилсерин обычно находится на цитозольной поверхности плазматической мембраны, но перемещается при апоптозе на внешнюю поверхность предположительно с помощью белка под названием . Эти молекулы помечают клетку для фагоцитоза клетками, которые обладают соответствующими рецепторами, например макрофаги. Удаление погибающих клеток фагоцитами происходит упорядоченным образом, не вызывая воспаления.

Взаимодействие с другими клетками