Теобромин

Теоброми́н (от «какао») — алкалоид пуринового ряда, изомерен теофиллину. Бесцветные кристаллы горького вкуса, нерастворимые в воде. Метилксантиновый психостимуляторИванец Н.Н., Наркология : национальное руководство / Под ред. Н.Н. Иванца, И.П. Анохиной, М.А. Винниковой. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 720 с. - ISBN 978-5-9704-0887-2 С.162.

Нахождение Основным источником теобромина служит какао-дерево, произрастающее в тропических регионах Южной Америки: в какао-бобах концентрация алкалоида составляет приблизительно 3,3%. Вещество также содержится в орехах кола, гуаране, чае и падубе чайном. ИсточникТеоброминКофеинКакао (мг/кг)26 0002400Какао-масло (мг/кг)140400Кондитерский шоколад (для выпечки) (мг/кг)10 0401580Шоколад Milka (мг/кг)100456Темный шоколад (мг/кг)5000−7500625−875

История Впервые выделен А. А. Воскресенским в 1841 году из семян какао, или какао-бобов. Точный состав и гомология с кофеином была установлена в 1847 году Карлом Эдуардом Глассоном из Санкт-Петербурга в докторской диссертации «О составе теобромина и некоторых его соединений», защищённой в Гиссенском университете. Синтетически был получен Германом Фишером в 1882 году алкилированием йодистым метилом свинцовой соли ксантина C5H2PbN4О2. Кроме какао, где теобромин (1,5 %) содержится вместе с кофеином, он находится также в небольших количествах в орехах кола и в некоторых видах падубовых.

Свойства Теобромин представляет собой белый кристаллический порошок слегка горького вкуса, не разлагается на воздухе и при 100 °C; при 250 °C начинает чернеть и при 290—295 °C возгорается; плавится при 329—330 °C. Нерастворим в лигроине, немного растворим в воде (1 ч. при 17 °C в 1600 ч. воды) и ещё менее — в спирте, , бензоле и хлороформе (при 20 °C 100 см³ абсол. спирта растворяют 0,007 г теобромина; эфира — 0,004 г, бензола — 0,0015 г, хлороформа — 0,025 г).

При обработке теобромина хлорной водой или соляной кислотой и хлоратом калия получается метилаллоксан, метилмочевина и метилпарабановая кислота; в последнем случае — вместе с апотеобромином. Хромовая смесь, так же как и крепкая азотная кислота, выделяют из теобромина сначала амалиновую кислоту, а потом — углекислоту, метиламин и метилпарабановую кислоту:

C7H8N4О2 + 3H2 О → СО 2 + 2NH2(CH3) + C4H4N2О4.

При нагревании с крепкой соляной кислотой или с баритовой водой теобромин распадается на углекислоту, аммиак, метиламин, саркозин и муравьиную кислоту:

C7H8N4О2 + 6H2О → 2СО 2 + 2NH3 + NH2(CH3) + C3H7NO2 + CH2О2.

Подвергнутый действию электрического тока, теобромин даёт вещество состава C6H8N2О8 (Rochleder и Hlasiwetz).

Теобромин может быть переведён в кофеин или нагреванием до 100 °C с йодистым метилом, едким калием и спиртом, или осаждением серебряной соли теобромина йодистым метилом.

Для количественного определения теобромина поступают так: 10 г порошка какао кипятят 20 мин. в 120 см³ 5%-й серной кислоты; отфильтрованный раствор разлагают при нагревании избытком фосфорно-молибденового натра и оставляют стоять сутки; потом фильтруют, промывают осадок 5%-й серной кислотой, обрабатывают его баритом, удаляют избыток барита осаждением углекислотой, выпаривают досуха и извлекают хлороформом. В сгущённом хлороформенном растворе находятся теобромин и кофеин. Чтобы выделить теобромин, растворяют полученный твёрдый остаток в воде, содержащей аммиак, и при кипячении осаждают избытком титрованного раствора азотнокислого серебра: при этом осаждается только теоброминовое серебро; избыток взятого азотнокислого серебра определяется в фильтрате посредством роданистого аммония.

Теобромин является слабым основанием; он соединяется и с кислотами, и с основаниями. С кислотами он даёт ряд хорошо кристаллизующихся, но непрочных солей, разлагающихся от кипячения в воде или спирте. Из металлических производных наиболее важно теоброминовое серебро C7H7N4О2Ag, с помощью которого устанавливается связь теобромина с кофеином и ксантином. Оно получается так: аммиачный раствор теобромина осаждают азотнокислым серебром и полученный студенистый осадок растворяют в горячем аммиаке; после удаления аммиака кипячением теоброминовое серебро выпадает в виде зернисто-кристаллического осадка. Натриевая соль теобромина вместе с салициловым натром представляет собой употребительное лекарство — диуретин.

Биологическая активность Концентрация кофеина в плазме крови потребителей кофе составляет 2–10 мг/л. Несмотря на выраженную межиндивидуальную вариабельность, в исследованиях in vivo (на здоровых добровольцах мужского пола в возрасте 19–21 года) плазменный клиренс кофеина (2,1 (мл/мин) × кг) превышает аналогичный показатель для теобромина (1,2 (мл/мин) × кг). Как следствие, период полувыведения теобромина из плазмы крови (7,2 ч) длительнее, чем у кофеина (4,1 ч), что приводит к менее выраженными побочным эффектам. Вещество признано мягким стимулятором, не вызывающим зависимости, часто наблюдаемой при употреблении кофеина. В процессе метаболизма примерно 15 % кофеина преобразуется в теобромин вследствие утраты метильных групп.

Терапевтический потенциал теобромина обусловлен его способностью действовать как неселективный антагонист аденозиновых рецепторов (A1, A2A, A2B, A3). Блокируя эти рецепторы, вещество модулирует внутриклеточные сигнальные пути и уровень циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Поскольку данные сигнальные механизмы вовлечены в патогенез сахарного диабета 2 типа, сердечно-сосудистых и неврологических нарушений, регуляция активности аденозиновых рецепторов посредством теобромина рассматривается как перспективный метод лечения заболеваний, связанных с образом жизни.

Теобромин является конкурентным неселективным ингибитором фосфодиэстераз (ФДЭ). Это ингибирование нарушает гидролиз внутриклеточных вторичных посредников, а именно циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) или циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), что приводит к повышению уровня внутриклеточного цАМФ.

Теобромин нарушает активность поли(АДФ-рибоза)-полимеразы 1 (PARP-1). PARP-1 — ядерный фермент, выполняющий важнейшие функции в репарации ДНК и процессах, связанных с иммунной системой, включая регуляцию транскрипции генов в дендритных клетках, макрофагах и лимфоцитах. Ингибирование PARP-1 теобромином может лежать в основе его иммуномодулирующих эффектов.

Нейропротекторные свойства и влияние на когнитивные функции Теобромин обладает выраженным нейропротекторным потенциалом, способствуя защите нейронов от повреждений и улучшению когнитивных функций, включая регуляторные процессы и моторную память. Благодаря низкой частоте побочных эффектов при соблюдении терапевтических дозировок, данное соединение и его производные рассматриваются как перспективные средства для профилактики церебральных нарушений.

Наблюдательные исследования указывают на корреляцию между потреблением теобромина и сохранением когнитивной продуктивности. В частности, отмечен потенциал вещества в предотвращении возрастного снижения когнитивных функций у мужчин. Тем не менее, доказательная база на момент 2024 года опирается преимущественно на эксперименты in vivo (на животных моделях), тогда как объем клинических данных остается ограниченным. Также существуют единичные сообщения о возможной ассоциации теобромина с депрессивными состояниями, что требует дополнительного изучения.

Влияние на иммунную систему Теобромин оказывает иммуномодулирующее воздействие, механизмы которого изучаются преимущественно на клеточном уровне. В экспериментах с макрофагами вещество усиливает выработку медиаторов воспаления. Данный процесс реализуется через активацию сигнальных путей p38, JNK и NF-κB. Вследствие этого повышается экспрессия iNOS и уровень оксида азота (NO), а также возрастает экспрессия COX-2, что ведет к увеличению продукции простагландина E2.

Иной эффект наблюдается в исследованиях на хондроцитах, где теобромин демонстрирует противовоспалительную активность. Вещество ингибирует интерлейкин-1β (IL-1β), главным образом за счет снижения уровня матриксных металлопротеиназ (MMPs), что способствует уменьшению воспалительной реакции.

В исследованиях in vivo на животных моделях диетическое потребление теобромина приводило к снижению системной и кишечной концентрации иммуноглобулина G (IgG). Кроме того, фиксировались изменения в составе лимфоцитов в тимусе, мезентериальных лимфатических узлах и селезенке. Полученные данные создают основу для оценки терапевтического потенциала вещества при лечении заболеваний, ассоциированных с воспалением.

Влияние на массу тела и жировую ткань

Теобромин стимулирует липолиз и термогенез в бурой жировой ткани, а также индуцирует трансформацию белых адипоцитов в бежевые. Механизм действия включает ингибирование PDE-4, повышение уровня цАМФ и экспрессию термогенных маркеров (UCP1, PGC-1α). В исследованиях in vitro вещество подавляет адипогенез и накопление липидов путем снижения экспрессии PPARγ и C/EBPα, а также модуляции сигнальных путей AMPK, ERK и JNK.

Влияние на дислипидемию и печень

В исследованиях in vivo на моделях НАЖБП теобромин демонстрирует гепатопротекторный эффект и способствует снижению массы тела, предположительно за счет ингибирования сигнального пути mTOR. Клинические данные о коррекции дислипидемии противоречивы: в ряде случаев отмечено повышение уровня ЛПВП, однако влияние на отток холестерина и экспрессию генов липидного обмена не подтверждено.

Профилактика нефролитиаза

Вещество ингибирует кристаллизацию мочевой кислоты, образуя с уратами водорастворимые комплексы. Моделирование подтверждает способность теобромина снижать агрегацию кристаллов. В клиническом исследовании комбинированная терапия с цитратами показала тенденцию к снижению риска камнеобразования, однако статистически значимые различия по сравнению с монотерапией цитратами не были достигнуты.

Лечение кашля

Теобромин реализует противокашлевой эффект через периферические механизмы, подавляя деполяризацию сенсорных нервов. В исследованиях in vivo подтверждено дозозависимое ингибирование кашлевого рефлекса. Однако в клинических испытаниях III фазы вещество не продемонстрировал клинически значимого превосходства над плацебо в улучшении качества жизни пациентов с персистирующим кашлем.

Прочие эффекты и безопасность

Получены данные о способности теобромина повышать микротвердость зубной эмали и стимулировать остеогенную дифференцировку стволовых клеток in vitro. Вследствие свободного проникновения через плацентарный барьер и замедленного метаболизма у плода и новорожденных, потребление вещества в периоды беременности и лактации требует ограничения из-за риска кумуляции.

Применение В медицине препарат теобромин применяется для лечения бронхолёгочных заболеваний. Также используют двойную соль теобромина с салициловокислым натрием, известную под названием диуретин.

Экспериментальные исследования показали, что теобромин, столь близкий по химическому составу к кофеину, имеет с последним аналогичное действие, вызывая в терапевтических дозах возбуждение сердечной мышцы и увеличивая количество мочи путём раздражения почечного эпителия.

На сегодняшний день теобромин применяется в зубных пастах для обеспечения реминерализации эмали. Он увеличивает твёрдость эмали, что, теоретически, увеличивает устойчивость в отношении кариесаSmit, H. J. (2011). "Theobromine and the pharmacology of cocoa". Handbook of experimental pharmacology (200): 218. . PMID 20859797 .Kargul B., Özcan M., Peker S., Nakamoto T., Simmons W. B., Falster A. U. (2012). "Evaluation of human enamel surfaces treated with theobromine: a pilot study" . Oral Health & Preventive Dentistry. 10 (3): 275–82. PMID 23094271 ..

Получение