Синдром Макла — Уэльса (MWS) (иначе холодовой аутовоспалительный синдром) — это мутация в гене CIAS1 с развитием холодового аутовоспалительного синдрома. Является редким аутовоспалительным заболеванием наследственного характера (к 1998 году было описано не более 100 случаевGerbig, A. W., Dahinden, C. A., Mullis, P., Hunziker, T. Circadian elevation of IL-6 levels in Muckle-Wells syndrome: a disorder of the neuro-immune axis? // Quarterly Journal of Medicine. — 91: 489—492, 1998. — PMID 9797932). Преимущественно этническая распространённость — народы Северной Европы. Тип наследования — аутосомно-доминантный. Генетическая основа — мутация гена CIAS1, расположенного на длинном плече 1-й хромосомы (1q44) и кодирующего белка криопирина (пурин-подобный белок преимущественно экспрессирующийся в лейкоцитах периферической крови)Cuisset, L., Drenth, J. P. H., Berthelot, J.-M., Meyrier, A., Vaudour, G., Watts, R. A., Scott, D. G. I., Nicholls, A., Pavek, S., Vasseur, C., Beckmann, J. S., Delpech, M., Grateau, G. Genetic linkage of the Muckle-Wells syndrome to chromosome 1q44. // American Journal of Human Genetics. — 65: 1054—1059, 1999. — PMID 10486324. Данный белок является основной образуемого в клетке супрамолекулярного комплекса, называемого инфламмасомой, выполняющего функцию превращения pro-IL-1β (одного из основных провоспалительных цитокинов) в активную форму, а также принимающего участие в выполнении программы апоптоза. Холодовой аутовоспалительный синдром тесно связан с двумя другими синдромами: семейной холодовой крапивницы и мультисистемным воспалительным заболеванием неонатального возраста — фактически, все связаны с мутациями гена. В целом Синдром Макла — Уэльса относится к группе (CAPS)Hoffman, H. M., Mueller, J. L., Broide, D. H., Wanderer, A. A., Kolodner, R. D. Mutation of a new gene encoding a putative pyrin-like protein causes familial cold autoinflammatory syndrome and Muckle-Wells syndrome. // Nature Genetics. — 29: 301—305, 2001. — PMID 11687797.
Предположительный патогенез Мутация в гене CIAS1 приводит к увеличению активности белка криопирин. Этот белок отвечает за реакцию организма на повреждение или инфекцию. В это время химическое вещество интерлейкин 1β вырабатывают иммунные клетки макрофаги. Это химическое вещество взаимодействует с рецептором на поверхности других клеток иммунной системы, они дают симптомы воспаления, такие как лихорадка, артрит и недомогание. Во время болезни, повышение активности криопирина приводит к увеличению интерлейкина 1β. Это приводит к воспалению во всём теле с соответствующими симптомамиMariathasan S, Weiss DS, Newton K, McBride J, O’Rourke K, Roose-Girma M, Lee WP, Weinrauch Y, Monack DM, Dixit VM. Cryopyrin activates the inflammasome in response to toxins and ATP . // Nature. — 440 (7081): 228-32. (9 March 2006). — PMID 16407890.
Симптомы Первые симптомы появляются после переохлаждения и переутомления через 1,5 — 2 часа: сыпь, жар (лихорадка). В основном симптомы идут в такой последовательности: Периодическая уртикарная сыпь Жар (лихорадка) Отёк суставов Конъюнктивит Лейкоцитоз Потеря слуха (из-за атрофии слухового нерва) Амилоидоз почек
Обычно смерть наступает из-за амилоидоза почек или остановки сердца.
История открытия и исследования Впервые болезнь была описана в 1962 году британскими исследователями Томасом Джеймсом Маклом () и Майклом Верноном Уэльсом ()Muckle, T. J., Wells, M. Urticaria, deafness and amyloidosis: a new heredo-familial syndrome. // Quarterly Journal of Medicine. — 31: 235—248, 1962. — PMID 14476827.
Макл и Уэльс описали семью из Дербишира, в которой крапивница, прогрессирующая перцептивная глухота и амилоидоз почек были объединены в преимущественно наследственный синдром. Новооткрытым заболеванием были затронуты пять поколений семьи. Вскрытие двух пациентов показало отсутствие Кортиева органа, атрофию улиткового нерва и амилоидную инфильтрацию почек. В 1969 году американский невролог Джозеф Ти. Блек () описал пораженных болезнью лиц в трех поколениях одной семьи и отметил боли в конечностях (артралгия), как один из симптомовBlack, J. T. Amyloidosis, deafness, urticaria and limb pains: a hereditary syndrome. // Annals of Internal Medicine. — 70: 989—994, 1969. — PMID 5769632.
Ревматолог Бертело и соавторы в 1994 году исследовали четыре поколения семьи, в которой у семи членов проявились различные признаки синдрома, связанные с биполярным афтозом (щечной и генитальной молочницей) в пяти случаях и цистинурию в одном, двое других родственников страдали от ихтиоза. Никаких признаков амилоидоза обнаружено не былоBerthelot, J.-M., Maugars, Y., Robillard, N., Pascal, O., Stalder, J.-F., David, A., Prost, A. Autosomal dominant Muckle-Wells syndrome associated with cystinuria, ichthyosis, and aphthosis in a four-generation family. // American Journal of Medical Genetics. — 53: 72-74, 1994. — PMID 7802040.
В 1996 году исследователи сообщили о трех поколениях семьи, в которой три сестры страдали интермиттирующей (эпизодической) крапивницей, полиартралгией и периодическими болями в животе. У все троих наблюдавшихся диагностирована микрогематурия, но никаких доказательств амилоидоза почек. Микроскопическая гематурия была установлена также у их матери и дочери одной из них. Ни один из пациентов не имел признаков глухотыThrossell, D., Feehally, J., Trembath, R., Walls, J. Urticaria, arthralgia, and nephropathy without amyloidosis: another variant of the Muckle-Wells syndrome? // Clinical Genetics. — 49: 130—133, 1996. — PMID 8737977.
Гербиг с соавторами в 1998 году описалиGerbig, A. W., Dahinden, C. A., Mullis, P., Hunziker, T. Circadian elevation of IL-6 levels in Muckle-Wells syndrome: a disorder of the neuro-immune axis? // Quarterly Journal of Medicine. — 1998 Jul;91(7): 489—492. — PMID 9797932 21-летняя женщину и её отца, страдавших от Синдрома Макла — Уэльса, у наблюдаемых задокументированы повышенные сывороточные уровни ИЛ-6 во время вспышки крапивницы. Симптомы и высокий уровень ИЛ-6 показали циркадный паттерн у дочери. Её крапивница преимущественно локализовалась на туловище и конечностях, была незудящая, и, казалось, следовала «внутренним часам» начинаясь после полудня, достигая кульминации к позднему вечеру, и затем исчезая в течение ночи. Все это часто сопровождалось лихорадкой, ознобами, спазмом кожных мышц, общим недомоганием и болями в конечностях, симптомы, как правило, чаще всего фиксировались по понедельникам. Утром не было абсолютно никаких симптомов. Пациент не может определенно выделить факторы приводящие к этому за исключением усталости и перегрева вызванного солнечной погодой. В возрасте 7 лет аудиограмма показала умеренную нейросенсорную тугоухость, но родители отказались от дальнейших исследований, поскольку отец, страдавший от аналогичных симптомов и показывавший постоянно повышенную скорость оседания эритроцитов, напротив чувствовал себя совершенно здоровым.
Исследовательская группа Гербига также заявила, что только около 100 случаев синдрома совмещающего симптомы крапивницы глухоты и амилоидоза были зарегистрированы после описания синдрома Маклом и Уэльсом в 1962 году у 9 членов семьи из Дербишира. Они предположили, что некоторые из спорадических случаев, в частности вероятно, были смешаны с другими расстройствами, к примеру, синдромом CINCA (хронический детский кожно-артикулярно-неврологический синдром)Prieur, A. M., Griscelli, C., Lampert, F., Truckenbrodt, H., Guggenheim, M. A., Lovell, D. J., Pelkonnen, P., Chevrant-Breton, J., Ansell, B. M. A chronic, infantile, neurological, cutaneous and articular (CINCA) syndrome: a specific entity analysed in 30 patients. // Scandinavian Journal of Rheumatology — Supplement. — 66: 57-68, 1987. — PMID 3482735. Они также указали на спорадический случай, описанный Линке и соавторамиLinke, R. P., Heilmann, K. L., Nathrath, W. B. J., Eulitz, M. Identification of amyloid A protein in a sporadic Muckle-Wells syndrome: N-terminal amino acid sequence after isolation from formalin-fixed tissue. //Laboratory Investigation. — 48: 698—704, 1983. — PMID 6406764 в 1983 году в качестве вероятного примера к выдвинутой Маклом и Уэльсом конечной симптоматике синдрома.
Либерман и соавторы описали гистологические особенности поражения кожи в спорадическом случае синдрома Макла — Уэльса. Так пациент, 54-летний мужчина, имел бессимптомные, затухающие очаги высыпаний начиная с возраста 2 месяцев, часто сопровождавшиеся ознобом, артралгией и на поздних стадиях — болями в нижних конечностях. Его детство было осложнено стойкими лимфаденопатией, гепатоспленомегалией, отеком диска зрительного нерва, анемией, «подагрическими» артритами и увеличением скорости оседания эритроцитов без видимой причины. В возрасте 19 лет перцептивная тугоухость привела к необходимости ношения двухсторонних слуховых аппаратов, кроме того был прописан курс антибиотиков против почечной инфекции. В период с 20 до 40 лет у него было несколько эпизодов культуро-отрицательного эозинофильного менингита с комой или судорогами. Установлено, что это была частичная реакция на кортикостероиды, и следовательно, исследователи предположили васкулит центральной нервной системы. Мозговая биопсия показала хронический менингит с васкулярной астроглиальной реакцией без васкулита. В период с 30 до 50 лет он страдал рецидивными болями в животе, обильным поносом и нефротическим синдромом, требующим перитонеального диализа. Ректальная и почечная биопсии показали амилоидные отложения. В возрасте 50 лет ему была сделана двухсторонняя трансплантация роговицы по причине ленточной кератопатии (кальцификации роговицы). В возрасте 54 лет, несмотря на противовоспалительную терапию, в том числе преднизолоном, азатиоприном и циклоспорином, его состояние постепенно ухудшилось, и он умер во время гипотензивного эпизода. Семейный анамнез был отрицательным для того что бы сделать вывод о соответствии симптомам синдрома Макла — Уэльса. Диагноз синдром Макла — Уэльса был поставлен лишь незадолго до смерти пациентаLieberman, A., Grossman, M. E., Silvers, D. N. Muckle-Wells syndrome: case report and review of cutaneous pathology. // Journal of the American Academy of Dermatology. — 39: 290—291, 1998. — PMID 9704852.
Диагностика В клинической практике отмечаются приступы лихорадки, сопровождающиеся артралгией, уртикарной сыпью (без зуда), явлениями конъюнктивита, реже — микрогематурия, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, боли в животе. Иногда встречаются другие симптомы, характерные для родственных синдромов CAPS: реакция на холод, неврологические проявления (галлюцинации). У больных выявляют положительный тест ревматических розеток, увеличение содержания IgG и IgA, повышение СОЭ, лейкоцитоз. При лабораторном исследовании во время приступа определяется повышение С-реактивного белка, лейкоцитоз. Прогноз определяется глухотой, развивающейся вследствие атрофии слухового нерва, симптомами прогрессирующего мультиорганного амилоидоза АА типа.
Лечение Анакинра (МНН, торговое наименование — Кинерет), рекомбинантный антагонист рецептора ИЛ-1Р. Назначение этого препарата больным приводит к исчезновению воспалительных симптомов уже через день после начала лечения, может привести к улучшению слухаRynne M, MacLean C, Bybee A, McDermott MF, Emery P. Hearing improvement in a patient with variant Muckle‐Wells syndrome in response to interleukin 1 receptor antagonism. // Annals of the rheumatic diseases. — 2006 April; 65(4): 533-4. — PMC 1798106. — PMID 16531551; также иногда применяются стероиды в высоких дозах. (МНН, также известный как IL-1 Trap, торговое название — Аркалист), ингибитор интерлейкина-1, димерный гибридный белок для лечения CAPS. (МНН, торговое название — Иларис), человеческие моноклональные антитела направленные против интерлейкина-1β.
В популярной культуре В 14 серии 7 сезона телесериала «Доктор Хаус» с этим синдромом обратился пациент.
Примечания
Литература Синдром Макла — Уэльса, MWS на сайте Центр Молекулярной Генетики Синдром Muckle-Wells на сайте ЭЛЕКТРОННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ БИБЛИОТЕКА