Луразидон (Латуда; DSP-1349M; SM-13496; SMP-13496) — атипичный антипсихотик, одобренный для лечения шизофрении и биполярного расстройства. Луразидон был синтезирован и разработан компаниями Dainippon Sumitomo Pharma и Sunovion Pharmaceuticals благодаря химическому объединению структуры ядра молекул антипсихотиков ряда «-донов» (рисперидон, зипрасидон и др.) и антидепрессанта-анксиолитика тандоспирона с целью усиления их антидепрессивных и прокогнитивных свойств за счёт повышения афинности к серотониновым рецепторам 5-HT7 и 5-HT1А типов и исключения из фармакодинамического профиля взаимодействия с нежелательными мишенями, ответственными за развитие целого ряда побочных эффектов. Луразидон был одобрен в США для лечения шизофрении у взрослых и подростков с 13 лет в октябре 2010 года, а также депрессивных эпизодов при биполярном аффективном расстройстве I типа у взрослых и детей с 10 лет в июне 2013 года. В Российской Федерации Латуда зарегистрирована в августе 2016 года и одобрена для лечения шизофрении у взрослых и подростков с 13 лет и депрессии при биполярном аффективном расстройстве I типа у взрослых и детей с 10 лет в монотерапии, а также для адъювантной терапии в сочетании с литием или вальпроатами у взрослых.
Клиническая эффективность Луразидон исследован в обширной клинической программе, включавшей исследования как краткосрочной, так и долгосрочной противорецидивной эффективности при шизофрении и депрессивных эпизодах, обусловленных биполярным аффективным расстройством I типа в качестве монотерапии и дополнительной терапии с препаратами лития или вальпроевой кислоты (стабилизаторы настроения).
Шизофрения Эффективность луразидона для лечения острого рецидива шизофрении была продемонстрирована в ходе пяти многоцентровых, плацебо-контролируемых, двойных слепых 6-недельных клинических исследований (КИ) в дозах 40-160 мг в сутки. В них основной показатель эффективности определялся как среднее изменение суммы баллов к 6-й неделе терапии, относительно исходного значения по оценке с помощью шкалы позитивных и негативных синдромов (PANSS). Статистически значимые отличия от плацебо были зарегистрированы уже на 4-й день терапии. Кроме того, луразидон превосходил плацебо по заранее определённому вторичному показателю эффективности — показателю шкалы общего клинического впечатления о тяжести заболевания (CGI-S). В двух из пяти краткосрочных исследованиях для оценки чувствительности в одной из параллельных с луразидоном и плацебо групп использовались оланзапин и кветиапин типа XR. Оба препарата продемонстрировали значительное преимущество перед плацебо, но не перед луразидоном, то есть по результатам рандомизированного контролируемого испытания (РКИ) луразидон показал одинаковую эффективность как в сочетании с оланзапином, так и в сочетании с кветиапином XR в терапии острого рецидива психотической симптоматики шизофрении. Кроме того, краткосрочная эффективность луразидона при лечении шизофрении оценивалась в ходе нескольких объединённых анализов данных вышеупомянутых 6-недельных исследований. Так, объединённый анализ пяти РКИ (n = 1029) с использованием пятифакторной модели шкалы PANSS показал, что луразидон в фиксированных дозах 40-160 мг в сутки статистически достоверно улучшал к 6-й неделе терапии как общий балл шкалы PANSS (p < 0,001; величина эффекта — 0,45), так и показатели позитивной, негативной симптоматики шизофрении, нарушения мышления, агрессивности/возбуждения, а также депрессии/тревоги.
Симптомы депрессии широко распространены при шизофрении, и их наличие может ухудшить клинические результаты. В ходе краткосрочных исследований применялась шкала Монтгомери-Асберг для оценки депрессии (MADRS). Объединённый анализ четырёх рандомизированных плацебо-контролируемых 6-недельных КИ у пациентов с шизофренией (n = 1330) показал, что луразидон является эффективным антидепрессантом у пациентов с депрессивными симптомами, ассоциированными с шизофренией: лечение луразидоном приводило к статистически достоверному улучшению депрессивной симптоматики в сравнении с плацебо. Среднее изменение балла шкалы MADRS составило −2,8 в группе луразидона и −1,4 в группе плацебо (p < 0,001; величина эффекта — 0,24).
Долгосрочная эффективность препарата изучалась в двойном-слепом РКИ, где луразидон продемонстрировал более высокие показатели ремиссии и меньший риск госпитализации в сравнении с кветиапином XR. Оценка вероятности госпитализации по Каплану-Мейеру к 12 месяцу была статистически достоверно ниже у пациентов в группе луразидона (9,8 %) в сравнении с группой кветиапина XR (23,1 %; p < 0,05). 12 месяцев лечения луразидоном было связано с 56,7 % сокращением риска госпитализации в сравнении с кветиапином XR. Отмечалось статистически достоверно большее изменение общего балла PANSS (-34,6; p < 0,01 от исходного уровня острой фазы исследования и −5,0; p < 0,01 от исходного уровня расширенной 12-месячной фазы) и субшкалы позитивных симптомов PANSS (-12,3; p < 0,01 от исходного уровня острой фазы исследования и −1,5; p < 0,01 от исходного уровня расширенной 12-месячной фазы) в группе луразидона в сравнении с группой кветиапина XR. Помимо этого, было обнаружено и статистически достоверное превосходство луразидона над кветиапином XR по оценке изменений по шкале MADRS от исходного уровня острой фазы РКИ до финальной оценки по завершении расширенной 12-месячной фазы (-6,0 против −3,8; p < 0,05).
Кроме клинического состояния, чрезвычайно важным при длительной поддерживающей терапии шизофрении является уровень социального функционирования, и оказывающий на него наибольшее влияние когнитивный статус пациентов. В одном из двойных слепых рандомизированных клинических исследований было показано, что изменение композитного индекса, полученного при проведении компьютеризированной нейрокогнитивной батареи тестов CogState, оказалось статистически значимо лучше при использовании луразидона в дозе 160 мг в сравнении как с группой плацебо (p = 0,038), так и с группой кветиапина XR (p = 0,018). В расширенной 12-месячной фазе этого исследования изменение композитного индекса по сравнению с его первоначальным значением было также более выражено для объединённой группы луразидона в сравнении с группой кветиапина XR как на 19-й (p = 0,05), так и на 32-й неделях терапии (p = 0,008). В проведённом ретроспективном анализе этого исследования улучшение когнитивного функционирования по композитному нейрокогнитивному Z-баллу было достоверно выше в группе пациентов, получавших луразидон в финальной дозе 120 мг в сутки (p = 0,02) и 160 мг в сутки (p = 0,05).
Шизофрения у подростков Луразидон также может быть эффективен при лечении шизофрении у подростков с 13 лет. Так, в двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ луразидон в дозах 40 и 80 мг в сутки показал статистически достоверное и клинически значимое улучшение позитивной, негативной, когнитивной и аффективной симптоматик шизофрении по шкале PANSS, по сравнению с плацебо. Кроме того, на основании двухлетнего открытого расширенного исследования при более длительном лечении продолжает наблюдаться постоянное улучшение состояния пациентов. Луразидон хорошо переносится и имеет минимальное влияние на аппетит, массу тела и метаболические параметры. Это особенно важно при лечении подростков, в связи с их эндокринной неустойчивостью и особой повышенной чувствительностью к метаболическим ПЭ при применении АП.
Биполярное аффективное расстройство В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании монотерапии с применением луразидона депрессии в рамках БАР I типа пациенты получали лечение луразидоном (20-60 мг в сутки [n = 166] или 80-120 мг в сутки [n = 169]) или плацебо (n = 170) в течение 6 недель. Оценка проводилась по шкалам MADRS и CGI-BP. Луразидон значительно снижал средние общие баллы по шкале MADRS на 6-й неделе как в группе 20-60 мг в сутки (-15,4; величина эффекта = 0,51), так и в группе 80-120 мг в сутки (-15,4; величина эффекта = 0,51) по сравнению с плацебо (-10,7). Точно так же лечение луразидоном привело к значительно большему снижению тяжести депрессии по шкале CGI-BP как для группы 20-60 мг в сутки (-1,8; величина эффекта = 0,61), так и для группы 80-120 мг в сутки (-1,7; величина эффекта = 0,50) по сравнению с плацебо (-1,1). Обе группы луразидона также продемонстрировали значительное улучшение симптомов тревоги. Частота прекращения приёма из-за побочных эффектов была аналогичной в группах 20-60 мг в сутки (6,6 %), 80-120 мг в сутки (5,9 %) и плацебо (6,5 %).
В одном исследовании оценивали эффективность луразидона, в качестве дополнительной терапии литием или вальпроатом при биполярной депрессии I типа. Пациенты были рандомизированы в группу луразидона (N = 183) или плацебо (N = 165), добавленным к терапевтическим уровням лития или вальпроата. Динамика депрессивной симптоматики оценивалась по шкалам MADRS и CGI-BP. Лечение луразидоном значительно снизило средний общий балл по шкале MADRS на 6-й неделе по сравнению с группой плацебо (-17,1 против −13,5; величина эффекта = 0,34). Точно так же лечение луразидоном привело к значительно большему снижению тяжести депрессии по шкале CGI-BP по сравнению с плацебо (-1,96 против −1,51; величина эффекта = 0,36), а также к значительному улучшению симптомов тревоги. Частота прекращения лечения из-за побочных эффектов составила 6,0 % и 7,9 % в группах луразидона и плацебо, соответственно.
Депрессия при БАР-I у детей В недавнем исследовании пациенты в возрасте 10-17 лет с биполярной депрессией I типа, завершившие 6-недельное двойное слепое исследование луразидона по сравнению с плацебо, имели право на участие в двухлетнем расширенном открытом исследовании, в котором пациенты продолжали принимать луразидон в гибких дозах (20-80 мг в сутки) или переходили с плацебо на луразидон. Показатели эффективности включали пересмотренную шкалу оценки детской депрессии (CDRS-R) и Шкалу общего клинического впечатления и тяжести биполярной депрессии (CGI-BP-S). Функционирование оценивалось с использованием шкалы глобальной оценки детей (CGAS), при этом значение более 70 баллов указывало на отсутствие клинически значимого функционального нарушения. Критерии ответа были соблюдены, если пациент достиг 50 % снижения балльной оценки от исходного уровня в двойной-слепой фазе по общему баллу CDRS-R: критерии ремиссии были соблюдены, если пациент достиг общего балла CDRS-R = 28 и общего балла YMRS = 8 и CGI-BP-S = 3, и пациент считался соответствующим критериям выздоровления, если он достиг ремиссии с показателем CGAS > 70. Кроме того, также был проанализирован более строгий результат — устойчивая ремиссия, которая требовала, чтобы пациент соответствовал критериям ремиссии в течение 24 недель подряд. В общей сложности 306 пациентов завершили двойное-слепое 6-недельное исследование и вошли в расширенное открытое исследование; 195 (63,7 %) пациентов завершили курс лечения в течение одного года, а 168 (54,9 %) пациентов завершили курс лечения в течение двух лет. Процент ответчиков на начало открытой фазы, в конце первого года и в конце второго года открытой фазы составлял: 51,0 %, 88,4 % и 91,1 % соответственно; частота ремиссии составила 24,3 %, 61,3 % и 75,6 % соответственно. Устойчивая ремиссия была достигнута у 37,2 % пациентов через год и 57 % пациентов через два года. Таким образом, у детей и подростков с биполярной депрессией при лечении луразидоном до 2 лет наблюдалось неуклонное улучшение депрессивных симптомов, что приводило к прогрессивно более высокому уровню ответа, ремиссии, выздоровления и более строго рассчитанному результату устойчивой ремиссии.
Побочные эффекты