ВИЧ-инфе́кция — медленно прогрессирующее заболевание, вызываемое вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Вирус поражает клетки иммунной системы, имеющие на своей поверхности рецепторы CD4: Т-хелперы, моноциты, макрофаги, клетки Лангерганса, дендритные клетки, клетки микроглии. В результате работа иммунной системы угнетается, развивается синдром приобретённого иммунного дефицита (СПИД), организм больного теряет возможность защищаться от инфекций и опухолей, возникают оппортунистические заболевания, которые не характерны для людей с нормальным иммунным статусом.
В настоящее время благодаря доступности антиретровирусной терапии качество и продолжительность жизни ВИЧ-положительных людей не отличается от ВИЧ-отрицательных людей. Принимая терапию, человек достигает нулевой вирусной нагрузки, вследствие чего не способен инфицировать других людей, в том числе при незащищённом половом акте.
В отсутствие приёма антиретровирусной терапии иммунная система человека постепенно ослабевает. Данная стадия развития ВИЧ-инфекции называется латентной и продолжается в среднем от шести до семи лет. В случае если человек отказывается от приёма АРВТ-терапии, продолжающаяся репликация ВИЧ и истощение иммунитета приводят к стадии вторичных заболеваний, угрожающих жизни. Скорость развития ВИЧ-инфекции зависит от многих факторов, в том числе от статуса иммунной системы, возраста (пожилые люди имеют повышенный риск быстрого развития заболевания в сравнении с более молодыми людьми), штамма вируса, коинфекций, полноценности питания и иных. Недостаточный уровень медицинского ухода и наличие сопутствующих инфекционных заболеваний, например, туберкулёза, вызывает предрасположенность к скоротечному развитию заболевания.
Этиология и патогенез
Вирус иммунодефицита человека
ВИЧ-инфекцию вызывает вирус иммунодефицита человека, относящийся к семейству ретровирусов, роду лентивирусов. Геном ВИЧ представлен рибонуклеиновой кислотой и в заражённой клетке подвергается обратной транскрипции. ВИЧ поражает клетки крови человека, имеющие на своей поверхности CD4-рецепторы: Т-лимфоциты, макрофаги и дендритные клеткиJohns Hopkins AIDS Servise . Инфицированные вирусом Т-лимфоциты гибнут из-за разрушения вирусом, апоптоза или уничтожения цитотоксическими Т-лимфоцитами. После того, как число CD4+ T-лимфоцитов становится ниже 200 в одном микролитре крови, система клеточного иммунитета перестаёт защищать организм.
Оболочка вируса состоит из двуслойной липидной мембраны, в которую встроен ряд белков, например трансмембранный гликопротеин gp41 и поверхностный гликопротеин gp120. Внутри «ядра» вируса, состоящего из матричного белка p17 и капсидного белка p24, находятся две одноцепочечные молекулы геномной РНК и ряд ферментов: обратная транскриптаза, интеграза и протеаза.
Генетические факторы иммунитета к ВИЧ Наследственность играет важную роль в развитии ВИЧ-инфекции, лица, гомозиготные по аллелю CCR5-Δ32, имеют генетически обусловленную устойчивость к некоторым серотипам ВИЧ. Мутация в гене CCR2 приводит к задержке развития СПИД. Для ВИЧ характерно значительное генетическое разнообразие, описаны штаммы с различными скоростями развития заболевания.
Лица, имеющие мутации в CCR5 корецепторах М-тропных штаммов вируса, маловосприимчивы к М-тропным штаммам ВИЧ-1, но заражаются Т-тропными штаммами. Гомозиготность по HLA-Bw4 является предохраняющим фактором от прогрессирования болезни. У гетерозигот по локусам HLA класса I иммунодефицит развивается медленнее, чем у гомозигот.
Исследования показали, что у носителей HLA-B14, B27, B51, B57 и C8 инфекция прогрессирует медленнее, а у носителей HLA-A23, B37 и B49 иммунодефицит развивается быстро. У всех ВИЧ-инфицированных с HLA-B35 СПИД развивался не ранее, чем через 8 лет после заражения. У половых партнёров, несовместимых по HLA класса I, риск заражения ВИЧ при гетеросексуальных контактах ниже.
Изменения в иммунной системе
В острой фазе ВИЧ-инфекции, в стадии виремии, происходит резкое снижение CD4+ T-лимфоцитов за счёт прямого лизирующего действия вируса и нарастание числа копий вирусной РНК в крови. После этого отмечается стабилизация процесса с некоторым увеличением числа CD4 клеток, не достигающим, однако, нормальных величинОстрая фаза ВИЧ-инфекции. .
Положительная динамика обусловлена увеличением числа цитотоксических CD8+ Т-лимфоцитов. Эти лимфоциты способны уничтожать ВИЧ-инфицированные клетки напрямую путём цитолиза без ограничения по человеческому лейкоцитарному антигену класса I (). Кроме того, они секретируют подавляющие факторы (хемокины), такие как RANTES, MIP-1alpha, MIP-1beta, , препятствующие размножению вируса путём блокировки корецепторов.
ВИЧ-специфичные CD8+ лимфоциты играют главную роль в контроле острой фазы ВИЧ-инфекции, однако при хроническом течении инфекции не коррелируется с виремией, так как пролиферация и активация лимфоцитов CD8+ зависит от антиген-специфичных T-хелперов CD4, при этом ВИЧ также заражает CD8+ лимфоциты, что может вести к снижению их числа. Синдром приобретённого иммунодефицита является терминальной стадией ВИЧ-инфекции и развивается у большинства больных при падении числа CD4+ Т-лимфоцитов, крови ниже 200 клеток/мл (норма CD4+ T-лимфоцитов 500—1200 клеток/мл).
Депрессию CD4+ клеток объясняют следующими теориями: Гибель CD4+ T-лимфоцитов в результате прямого цитопатического действия ВИЧMechanism of CD4+ T cell depletion Direct HIV-mediated cytopathic effec ВИЧ поражает в первую очередь активированные лимфоциты CD4, а поскольку специфичные к ВИЧ лимфоциты входят в число первых клеток, активируемых в ходе ВИЧ-инфекции, они страдают одними из первых. Изменение вирусом клеточной мембраны CD4+ T-лимфоцитов, что ведёт их к слиянию между собой с образованием гигантских синцитиев, которое регулируется LFA-1 Поражение CD4 клеток антителами, как результат антител-зависимого цитотоксического действия (). Активация естественных клеток-киллеров. Аутоиммунное поражение Связывание белка вируса gp120 с CD4-рецептором (маскировка CD4-рецептора) и как результат — невозможность опознания антигена, невозможность взаимодействия CD4 с HLA класса II. Запрограммированной клеточной смертьюHow HIV Causes AIDS Apoptosis . Отсутствие иммунного ответа (анергия).
B-лимфоциты при ВИЧ-инфекции подвергаются поликлональной активации и выделяют большое количество иммуноглобулинов, ФНОα, интерлейкин-6 и лектин DC-SIGN, который способствует проникновению ВИЧ в T-лимфоциты. Кроме того, наблюдается значительное снижение интерлейкина-2, вырабатываемого CD4-хелперами 1 типа и имеющего критическое значение в активации цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8+, CTL) и подавление вирусом секреции макрофагами интерлейкина-12 — ключевого цитокина в образовании и активации T-хелперов 1 типа и NK-лимфоцитов ().
Одним из основных факторов патогенеза ВИЧ является гиперактивация иммунной системы в ответ на инфекцию. Одной из черт патогенеза является гибель CD4+ Т-хелперов, концентрация которых медленно, но неуклонно снижается. Особенно значительные негативные последствия имеет гибель заражённых ВИЧ CD4+ T-лимфоцитов центральной памяти и дендритных клеток. Основной причиной гибели Т-клеток при ВИЧ-инфекции является программируемая клеточная гибель (апоптоз). Даже на стадии СПИД уровень инфицированности CD4+ клеток периферической крови составляет 1:1000, что говорит о том, что вирус сам по себе не способен убить такое количество клеток, которое погибает при ВИЧ-инфекции. Также не объяснить столь массовую гибель Т-клеток и цитотоксическим действием других клеток. В то же время основным местом, где происходит репликация ВИЧ на всех стадиях ВИЧ-инфекции, является вторичная лимфоидная ткань. Наиболее интенсивно репликация ВИЧ происходит в лимфоидной ткани, ассоциированной с кишечником (:en:Gut-associated lymphoid tissue). Инфицированные Т-клетки памяти в этой ткани встречаются в 10—100, а иногда в почти в 1000 раз чаще, чем в периферической крови. Это объясняется, в первую очередь, высоким содержанием CD4+CCR5+ Т-клеток в этой ткани, которые являются хорошими мишенями для инфицирования ВИЧ. Для сравнения: в периферической крови таких клеток всего 11,7 %, ткани лимфоузлов 7,9 %, в то время как в лимфоидной ткани, ассоциированной с кишечником — 69,4 %.
Выраженное истощение CD4+ клеток, обусловленное репликацией ВИЧ в лимфоидной ткани кишечника, возникает через несколько недель после инфицирования, и сохраняется на всех стадиях ВИЧ-инфекции. ВИЧ-инфекция нарушает проницаемость слизистой для веществ микробного происхождения, таких как липополисахариды грамотрицательных бактерий. Эти вещества, попадая в кровоток, являются причиной хронической неспецифической гиперактивации врождённого и адаптивного иммунитета. Таким образом, ВИЧ-инфекция является, главным образом, болезнью слизистой кишечника, и желудочно-кишечный тракт является главным местом репликации ВИЧ.
Принципиально важную роль в снижении количества наивных лимфоцитов является изменение структуры лимфоидной ткани лимфоузлов, вызванное хронической иммунной активацией. После эмиграции из тимуса наивные Т-лимфоциты формируют запас долгоживущих клеток, которые циркулируют между тканями и вторичными лимфоидными органами. Часть из них гибнет вследствие апоптоза, а часть время от времени делится, восполняя запас погибших клеток. Во все периоды жизни число клеток, которые появляются вследствие деления, превышает экспорт из тимуса. Для предотвращения апоптоза этих клеток на каждом этапе их развития им необходимы определённые сигналы выживания. Такой сигнал реализуется, когда во время контакта Т-клеточного рецептора(TCR) с комплексом собственный антиген — MHC I наивный лимфоцит получает стимуляцию интерлейкином-7. Вхождение наивных Т-клеток в лимфоидную ткань и взаимодействие с клетками микроокружения, которые синтезируют ИЛ-7 (например, стромальными клетками лимфоузлов, дендритными клетками), является критическим фактором для сохранения популяции наивных Т-клеток.
Высокоорганизованная структура вторичной лимфоидной ткани чрезвычайно важна для выживания Т-клеток и обеспечения иммунного ответа через взаимодействие Т-лимфоцитов и антигенпрезентирующих клеток. Хроническая иммунная активация и репликация ВИЧ в лимфоидной ткани приводит к разрушению этой структуры и чрезмерному накоплению коллагена, а в конечном счёте — к фиброзу лимфоузлов. Избыточная продукция коллагена есть побочный эффект попытки противодействия регуляторных Т-клеток (Treg) негативным последствиям иммунной активации. Фибробласты, стимулированные цитокинами (такими как TGF-β1) регуляторных Т-клеток, производят коллаген, накопления которого разрушает структуру лимфоидной ткани и лишает наивные Т-клетки доступа к источнику ИЛ-7. Это приводит к истощению их запаса, а также к ограничению возможности его восстановления при подавлении репликации ВИЧ на АРВТ.
Нарушения в работе иммунной системы со временем нарастают вплоть до полной неспособности осуществлять свою основную функцию — защиту организма от болезнетворных организмов. На фоне гиперактивации часто возникают лейкозы, что в совокупности приводит к тому, что факультативные паразиты, которые сосуществуют в здоровом организме под контролем иммунной системы, выходят из-под контроля, становясь гибельными для организма.
Основной резервуар ВИЧ в организме — макрофаги и моноциты. В этих клетках не происходит взрывающей репродукции, выход вирионов осуществляется через комплекс Гольджи. Система врождённого иммунитета не способна во время острой ВИЧ-инфекции эффективно распознавать вирус и стимулировать своевременный адекватный специфический Т-клеточный ответ.
Эпидемиология