Кетамин — NMDA-антагонист, применяемый в качестве средства для наркоза в медицине и ветеринарии. Реже используется как обезболивающее (прежде всего в экстренной медицине и у пациентов с противопоказаниями к применению опиоидных и барбитуратных анальгетиков) и для лечения бронхоспазма. Является также диссоциативным веществом.
История В 1962 году кетамин под рабочим названием «CI-581» (clinical investigation 581) впервые синтезировал американский исследователь Келвин Стивенс (C. Stevens), работая в Parke-Davis над созданием безопасного анестетика, альтернативного фенциклидину, который вызывал галлюцинации, эпилептические припадки и обладал нейротоксичностью. Впервые применён в клинике в 1965 году Корссеном (Corssen) и Эдвардом Домино (Domino). В конце 1960-х годов препарат был применён на американских солдатах, находившихся на войне во Вьетнаме. Разрешён к широкому использованию в 1970 году. Кетамин стал первым неингаляционным анестетиком, введение которого сопровождалось лишь минимальным подавлением кровообращения и дыхания. Препарат использовался в психиатрических и других научных исследованиях на протяжении 1970-х годов и в 1978 году выходят сразу две книги, оказавшие значительное влияние на популярность кетамина. Это «Путешествие в яркий мир» Марсии Мур и Говарда Аллтоуниана и «Учёный» Джона Лилли. Обе книги описывают личные переживания авторов при использовании препарата в качестве наркотика. С 1987 по 2000 год в США и Европе зарегистрировано 12 смертельных случаев, связанных с передозировкой кетамина. Его по-прежнему широко применяют, в том числе в ветеринарии и в анестезии на поле боя в развивающихся странах. Дэвид Вудард много писал о собственном психологическом опыте приёма кетамина. В 2006 г. российское издание «Культура времён Апокалипсиса» Адама Парфри было запрещено и уничтожено российскими властями за включение в него эссе Вударда о кетаминеВудард, Д., “The Ketamine Necromance” , в Парфрей, А., изд., «Культура времён Апокалипсиса» (Лос-Анджелес: Feral House, 2000 r.), с. 288–295..
В России После принятия Федерального закона от 08.01.1998 № 3-ФЗ «О наркотических средствах и психотропных веществах» кетамин включён в список психотропных веществ. После образования ФСКН в 2003 году и внесения поправок в закон началась активная антикетаминовая кампания против его использования в ветеринарии. Его применение в медицине ограничено усиленным надзором со стороны ФСКН и значительными денежными затратами на хранение: его могут использовать только получившие лицензию клиники, в том числе ветеринарные, у которых для его хранения есть сейф с двойной сигнализациейКетамин или жизнь . — Интерфакс. — 11.04.2012.. В российской ветеринарии кетамин применялся в качестве основного средства наркоза большинством ветеринаров как один из наиболее эффективных и щадящих анестетиков, но после 2003 года в связи с бюрократическими сложностями практически не применяется. Это вызвало многочисленные протесты защитников, любителей и владельцев домашних животных, ветеринаров, но государственные органы в течение 20 лет оставляют их доводы практически без внимания.
Ситуацию вокруг препарата поэтому часто называют «кетаминовыми войнами»«Кетаминовая война» подошла к завершающей стадии . — Civitas. Вестник гражданского общества. — 10.08.2012.«Кетаминовая война» ФСКН с защитниками животных подошла к завершающей стадии . — Общественное объединение биологов по защите животных «Абаронім жыццё». — 10.08.2012.. Например, лишь одна ветеринарная клиника из 300 зарегистрированных в Санкт-Петербурге сумела получить лицензию на применение кетамина и его гидрохлорида. При этом некоторые врачи считают, что препарат не интересен наркоманам, так как вызывает неприятные галлюцинации. На протяжении десятилетия множество ветеринаров привлекались к суду по «кетаминовым делам»В Федеральной службе по контролю за оборотом наркотиков считают возможным проработать вопрос об использовании кетамина… — Радио ЭХО Москвы. — 27.07.2012. Их пик пришёлся на 2003–2004 годы, когда уголовные дела возбуждались почти ежемесячно, в том числе, сотрудники наркоконтроля устраивали провокации против некоторых ветеринаров, а затем представляли их дела в суд. Например, одно из подобных нашумевших дел было связано с Александром Дукой: он был признан виновным, получил год условно, но в связи с изменением обстоятельств дела (за то время, пока тянулось дело, кетамин ветврачам использовать уже разрешили) от наказания Дуку тут же освободили. До 2006 года ветеринаров пытались привлекать к уголовной ответственности даже по таким обвинениям, как «распространение наркотиков» среди домашних животных, которые следственными органами выставлялись «потребителями наркотиков». Во избежание возбуждения аналогичных уголовных дел в постановлении Пленума Верховного Суда РФ от 15.06.2006 № 14 «О судебной практике по делам о преступлениях, связанных с наркотическими средствами и психотропными веществами» было указано, что: «В тех случаях, когда лицо в целях лечения животных использует незаконно приобретённое наркотическое средство или психотропное вещество (например, кетамин, кетамина гидрохлорид), в его действиях отсутствуют признаки преступления, влекущего уголовную ответственность за незаконный сбыт этих средств или веществ». Позже некоторым ветеринарам инкриминировались попытки распространения «наркотика» в связи с попытками извлечь прибыль; всего за последние годы было заведено порядка 10 уголовных дел, связанных с его применением, по трём делам обвиняемые получили разные сроки заключения. Наиболее суровый приговор был вынесен Александру Шпаку: его осудили на 8 лет колонии строгого режима за пересылку кетамина по завышенной в десять раз цене «другому ветеринару» по настойчивым просьбам последнего, который оказался сотрудником наркоконтроля. Дело вызвало широкий общественный резонанс и в защиту ветеринара проводились акции протестаГорсуд Петербурга снизил до 8 лет строгого режима срок наказания ветеринара, осуждённого за продажу кетамина . — NEWSru.com. — 14.06.2012Ветеринару дали 8,5 лет, чтоб не жаловался . — Piter.tv. — 13.03.2012.Животные и их владельцы выступили в защиту ветеринара Шпака . — Neva24. — 25.03.2012«Кетаминовому» ветеринару скостили всего полгода . — НТВ.Ru.. Шпак вышел на свободу по УДО в августе 2015 г.
Физико-химические свойства
Кетамин — структурный аналог фенциклидина. Внешне это белый или почти белый кристаллический порошок со слабым характерным запахом; рКа 7,5. В виде гидрохлорида легко растворим в воде:122, он выпускается в виде раствора с рН 3,5—5,5, содержащего 10 мг/мл в изотоническом хлориде натрия, а также в многодозовых флаконах по 50 или 100 мг/мл, которые в качестве консерванта содержат 0,1 мг/мл хлорида бензетониума. Молекула кетамина содержит хиральный центр, образующий два оптических изомера. S(+) изомер обладает более мощным анестетическим и анальгетическим действием, реже вызывает побочные эффекты и быстрее происходит восстановление организма, хотя его фармакокинетика и фармакодинамика схожа с таковой у рацемической смеси или R(-) изомераAdams, H.A. & Werner, C. (1997): Vom Racemat zum Eutomer: (S)-Ketamin — Renaissance einer Substanz? In: Anaesthesist. Bd. 46, S. 1026—1042. PMID 9451486 . На практике чаще применяют рацемическую смесь двух изомеров:345.
Фармакодинамика
Механизм действия Кетамин — неконкурентный антагонист НМДА-рецепторов прямого действия, то есть блокирует сам ионный канал рецепторов. Он угнетает функцию нейронов ассоциативной зоны коры головного мозга и таламуса (который переключает сенсорные импульсы из ретикулярной активирующей системы на кору больших полушарий) и одновременно стимулирует части лимбической системы (которая вовлечена в осознание ощущений), включая гиппокамп:142. При этом возникает функциональная дезорганизация неспецифических связей в среднем мозге и таламусе — такое состояние называют диссоциативной анестезией. Клинически такое состояние проявляется тем, что больной кажется бодрствующим (открывает глаза, глотает, сокращаются мышцы), но он не способен анализировать сенсорные стимулы и реагировать на них. Доказано, что кетамин угнетает передачу импульсов в ретикулярной формации продолговатого мозга, блокируя афферентные ноцицептивные стимулы из спинного мозга в высшие мозговые центры. Также кетамин связывается с опиоидными рецепторами в головном и задних рогах спинного мозга, что может объяснять его обезболивающий эффект. Большая активность в отношении коры, чем таламуса, возможно, связана с неравномерным распределением НМДА-рецепторов в ЦНС:96. Антихолинергические эффекты проявляются расширением бронхов, симпатомиметическим действием, делирием и частично устраняются антихолинэстеразными препаратами.
Влияние на центральную нервную систему После внутривенного введения кетамин вызывает анестезию через 30-60 секунд, которая длится 10—15 минут; при внутримышечном — вызывает анестезию через 3-4 минуты, которая продолжается 15-25 минут:197. При этом возникает диссоциативная анестезия: глаза пациента могут быть открыты, зрачки умеренно расширены, возможен нистагм; сохранены многие рефлексы, но они не имеют защитного характера. Так, не угнетаются полностью роговичный, кашлевой и глотательный рефлексы. Характерны повышенный тонус скелетных мышц, слезотечение и гиперсаливация (повышенное слюноотделение). Возможны бесконтрольные движения конечностей, туловища и головы, независимые от хирургических манипуляций. Для обеспечения анестезии плазменные концентрации индивидуально вариабельны: 0,6-2 мг/кг для взрослых и 0,8—4 мг/кг для детей.
Кроме того, кетамин вызывает выраженную преимущественно соматическую анальгезию при субанестетической концентрации в плазме крови. Амнезия часто продолжается до 1 часа после восстановления сознания. Вводный наркоз гладкий, но возможно возникновение делирия, который сопровождается беспокойством, дезориентацией и возбуждением. После внутривенного введения индукционной дозы кетамина (2 мг/кг) пробуждение наступает спустя 10—20 минут. Однако полное восстановление ориентации в личности, месте и времени происходит спустя ещё 15—30 минут, иногда через 60—90 минут:345. В течение указанного времени сохраняется антероградная амнезия, но не столь выраженная, как у бензодиазепинов. Побочные психомиметические эффекты (например, иллюзии, устрашающие сновидения, делирий) могут возникать во время восстановления и в период до 24 ч. Их частота снижается при устранении вербального и тактильного раздражения больного в период восстановления, а также при совместном применении опиоидов, бутерофенонов, бензодиазепинов или физостигмина; однако неприятные сны могут сохраняться. У детей и пожилых ночные кошмары бывают гораздо реже.
Кетамин расширяет церебральные сосуды, увеличивает мозговой кровоток (примерно на 60 %), потребление мозгом кислорода (ПМО2) и внутричерепное давление (ВЧД). Чувствительность сосудов мозга к углекислому газу сохраняется, поэтому гиперкапния ослабляет вызванное кетамином увеличение ВЧД. Однако в настоящее время нет единого мнения о способности кетамина повышать ВЧД, в частности, у пациентов с повреждениями головного и спинного мозга. Увеличение ПМО2 и мозгового кровотока можно предупредить введением тиопентала или бензодиазепинов.
При применении кетамина возникает характерная ЭЭГ-картина: происходит подавление α-ритма и доминируют θ- и δ-волны, что отражает возбуждение ЦНС и эпилептиформную активность в таламусе и лимбической системе (но не в коре):122. Кроме того, δ-волны свидетельствуют об анальгетической активности. Появление δ-активности совпадает с утратой сознания. В высоких дозах кетамин способен вызывать вспышки супрессии:345. Кетамин увеличивает амплитуду корковых ответов ССВП и в меньшей степени их латентность. Ответы на стволовые СВП подавляются.
Влияние на сердечно-сосудистую систему