Первичные иммунодефициты — наследственные или приобретённые во внутриутробном периоде иммунодефицитные состояния. Обычно они проявляются или сразу после рождения, или в течение первых двух лет жизни (врождённые иммунодефициты). Однако менее выраженные генетические дефекты иммунного ответа могут манифестировать позже, например, на втором—третьем десятилетии жизни (например, общая вариабельная иммунная недостаточность). Наследственные формы первичных иммунодефицитов, как правило, характеризуются аутосомно-рецессивным или Х-сцепленным рецессивным типом наследования. Первым в 1952 г. был описан синдром Бру́тона.
Классификация Согласно последней классификации международного союза иммунологических сообществ (IUIS) комитетом по врожденным ошибкам иммунитета все ПИД разделяются на 9 классов : Комбинированные иммунодефициты Комбинированные ПИД, ассоциированные с синдромальными проявлениями Преимущественно антительные дефекты ПИД с иммунной дисрегуляцией Врожденные дефекты числа и функций фагоцитов Дефекты врожденного иммунитета Аутовоспалительные синдромы Дефекты комплемента Костно-мозговая недостаточность Фенокопии
Первичные дефициты клеточного иммунитета К первичным дефицитам клеточного иммунитета относятся следующие заболевания: Синдром Ди Джорджи Синдром Дункана Недостаточность пуриннуклеозидфосфорилазы Оротацидурия Биотин-зависимые ферментопатии.
Синдром Ди Джорджи В основе синдрома Ди Джо́рджи (Di George) лежит гипоплазия тимуса. Синдром описан в 1965 г. Считается, что это заболевание не является наследственным, оно возникает в результате приобретённого нарушения органогенеза в области III—V жаберных дуг (глоточных карманов) на 6—8 неделе беременности. Поэтому, кроме порока тимуса, отмечаются дефекты околощитовидных желёз, сердца и крупных сосудов, а также орофациальные пороки (микростомия, микрогнатия, гипертелоризм, низкое расположение ушных раковин).
Результатом гипоплазии паращитовидных желёз является дефицит парат-гормона и персистирующая гипокальциемия, вследствие чего развивается судорожный синдром, который может проявиться уже в первые часы жизни (неонатальная тетания). Причиной смерти детей в более старшем возрасте служат осложнения, связанные с пороками развития сердца.
Нарушения, затрагивающие Т-лимфоциты, могут быть как очень глубокими, так и едва заметными. В любом случае функция Т-клеток с возрастом восстанавливается и к 5 годам, если ребёнок остаётся жив, не удаётся обнаружить их недостаточности. Антиген-независимый этап созревания Т-клеток при этом происходит вне тимуса — в многослойных плоских эпителиях, прежде всего в эпидермисе. Одним из эффективных способов лечения синдрома Ди Джорджи является трансплантация эмбриональной ткани тимуса.
Синдром Дункана Синдром Ду́нкана (Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром) — иммунодефицит, характеризующийся повышенной чувствительностью к вирусу Эпштейна — Барр. Ген повышенной чувствительности к вирусу локализован в Х-хромосоме, тип наследования заболевания рецессивный, поэтому болеют мальчики. У больных, перенёсших инфекционный мононуклеоз, развиваются длительное лихорадочное состояние, лимфаденопатия (увеличение лимфатических узлов), лимфоцитоз периферической крови, гепато- и спленомегалия. Позднее формируется В-клеточная лимфома, чаще в терминальных отделах тонкой кишки, от которой больные и погибают. Летальные исходы обусловлены также деструктивным гепатитом, вызываемым вирусом Эпштейна — Барр.
Недостаточность пурин-нуклеозид-фосфорилазы Недостаточность пурин-нуклеозид-фосфорилазы (ПНФ) наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Дети страдают гипопластической анемией и крайне сниженной функцией Т-клеток.
Оротацидурия Оротацидури́я — наследственное заболевание синтеза пиримидинов, которое проявляется повышенной экскрецией оротовой кислоты (оротата) с мочой, недостаточностью Т-лимфоцитов, мегалобластной анемией и задержкой умственного и физического развития. При этом заболевании снижена активность ферментов оротидил-пирофосфорилазы и оротидил-декарбоксилазы, которые преобразуют оротовую кислоту в нуклеотид-оротидин-монофосфат, необходимый для синтеза нуклеиновых кислот.
Биотин-зависимые ферментопатии Биотин-зависимые ферментопатии также сопровождаются развитием клеточного иммунодефицита (наследственные дефекты биотинидазы и биотин-зависимых энзимов пируват-карбоксилазы и пропионат-карбоксилазы, участвующих в метаболизме аминокислот с разветвлённой цепью — валина, лейцина, изолейцина). Заболевание проявляется уже в периоде новорождённости эпизодами кетоацидоза, неврологической симптоматикой, алопецией, кожными сыпями и непереносимостью белка (рвота, мальдигестия, дегидратация). В моче содержится большое количество органических кислот. Дети отстают в физическом развитии. Из инфекционных процессов наиболее часто развиваются кандидоз и кератоконъюнктивиты. Биотин даёт хороший терапевтический эффект.
Первичные дефициты гуморального иммунитета К первичным дефицитам гуморального иммунитета относятся следующие основные синдромы: Синдром Брутона (агаммаглобулинемия брутоновского типа) Синдром Веста (недостаточность IgА) Недостаточность IgG Недостаточность транскобаламина II Гипер-IgM-синдром Гипер-IgЕ-синдром (синдром Джоба, синдром золотистого стафилококка с гипер-IgЕ) Гипер-IgD-синдром (синдром ван дер Меера) Поздний иммунный старт.
Наследственные дефициты гуморального иммунитета, за исключением синдрома Брутона и позднего иммунного старта, объединяют общим термином дисгаммаглобулинемии. При некоторых формах дисгаммаглобулинемий определяется нормальный или даже повышенный уровень иммуноглобулинов в крови и секретах слизистых оболочек.
Синдром Брутона Синдром Бру́тона (агаммаглобулинемия бру́тоновского типа) — недостаточность иммуноглобулинов всех классов. Заболевание было первым изученным иммунодефицитом наследственной природы (O. G. Bruton, 1952). Тип наследования — рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой. В первые годы жизни развиваются инфекционные осложнения, преимущественно бактериальные. В то же время вирусные инфекции протекают у больных, как правило, легко. Первые признаки иммунодефицита становятся заметны на втором году жизни, хотя рецидивирующие инфекции могут появиться и у 8-месячного грудного младенца, и у 3-летнего ребёнка. Примерно у трети больных развивается вялотекущий артрит, похожий на ревматоидный, со стерильным выпотом в полость одного из крупных суставов.
В том случае, если заместительная терапия (введение препаратов иммуноглобулинов) начата прежде, чем повторные инфекции вызовут серьёзные морфологические изменения (например, бронхоэктазы, хроническую пневмонию и дыхательную недостаточность), ближайший прогноз очень хороший. Однако в подростковом и юношеском возрасте нередко развивается постепенно прогрессирующее неврологическое заболевание, напоминающее медленную вирусную инфекцию и проявляющееся дерматомиозитоподобным синдромом с выраженными отёками и периваскулярными лимфогистиоплазмоцитарными инфильтратами. Это тяжёлое системное заболевание приводит к летальному исходу. Считается, что оно вызвано энтеровирусной инфекцией (из крови и ликвора больных и умерших неоднократно выделяли энтеровирусы). В целом необходимо отметить высокую чувствительность этих больных к энтеровирусам. Так, дети с синдромом Брутона чаще болеют полиомиелитом, и он протекает у них тяжелее.
Избирательная недостаточность иммуноглобулинов Избирательная недостаточность иммуноглобулинов проявляется стойким дефицитом иммуноглобулинов одного или нескольких классов (прежде всего, IgА и IgG).
Синдром Ве́ста — недостаточность иммуноглобулинов класса А. Заболевание проявляется частыми инфекционными поражениями конъюнктивы, респираторного и желудочно-кишечного трактов.
Недостаточность секреторной фазы — первичный дефицит IgA кишечника.
Выявлены случаи наследственной недостаточности синтеза каппа-цепей иммуноглобулинов.
Избирательная недостаточность иммуноглобулина M
Основная статья Недостаточность иммуноглобулина M
Недостаточность транскобаламина II Недостаточность транскобаламина II проявляется В12-ахрестической анемией с характерными признаками мегалобластной анемии в виде атрофии слизистых оболочек и фуникулярного миелоза (атрофические процессы в ткани спинного мозга, сопровождающиеся развитием парезов, параличей и нарушениями чувствительности). Кроме того, страдает терминальная дифференцировка В-лимфоцитов. Они не способны трансформироваться в плазматические клетки и синтезировать иммуноглобулины.
Гипер-IgМ-синдром Гипер-IgМ-синдром — наследственное заболевание, при котором отмечается недостаточность IgA и IgG, но высокий уровень IgМ. Подобная дисфункция гуморального иммунитета обнаружена у взрослых, страдающих частыми инфекциями дыхательных путей с развитием бронхоэктазов, а также у детей с врождённой краснухой. У некоторых больных полностью отсутствуют γ- и α-плазмоциты, и тогда в организме вырабатываются только IgM.
Гипер-IgЕ-синдром Гипер-IgЕ-синдром (синдром Джоба, синдром золотистого стафилококка с гипер-IgЕ) описан в 1966 г. Эпонимический термин включает фамилию больного. Мальчики болеют чаще (60—70 % случаев). В первые месяцы жизни возникают различные инфекционные процессы, вызываемые в основном золотистым стафилококком (S. aureus). В крови выявляется эозинофилия, иногда значительная, и нейтрофильный гранулоцитоз со сдвигом формулы влево. Несмотря на высокий уровень IgЕ и гистамина, проявлений анафилаксии и атопии не наблюдается. Среди IgЕ-антител преобладают антистафилококковые идиотипы. Нередко в подкожной клетчатке формируются холодные абсцессы.
Гипер-IgD-синдром Гипер-IgD-синдром с периодической лихорадкой (синдром ван дер Ме́ера). Заболевание описано в 1984 г. Оно проявляется рецидивирующими лихорадочными состояниями, лейкоцитозом до 10—20 тысяч клеток в мкл, головными болями, увеличением миндалин и значительным повышением концентрации IgD в крови.
Поздний иммунный старт Транзиторная недостаточность иммуноглобулинов в первые месяцы жизни. У новорождённого и грудного ребёнка в первые 3—4 мес. жизни отмечается низкая концентрация в крови иммуноглобулинов, особенно IgG. После рождения уровень IgG, обеспечиваемый пассивным проникновением через плаценту от матери, в течение первого месяца жизни стремительно падает, стабилизируется на втором, а затем начинает расти. Поскольку эта особенность выявляется практически у каждого ребёнка, она не считается патологической, а расценивается как пограничное транзиторное состояние. Если активный синтез иммуноглобулинов в организме грудного ребёнка начинается после 4—6 мес. жизни, то такое состояние уже относят к патологическим и обозначают как поздний иммунный старт.
В норме антителообразование в организме ребёнка начинается после рождения, однако если после 20-й нед. беременности плод инфицируется вирусом краснухи, цитомегаловирусом, бледной трепонемой, токсоплазмами или другими микроорганизмами, то антителообразование начинается во внутриутробном периоде. Выявление повышенного уровня иммуноглобулинов у новорождённого, прежде всего IgM, указывает на пренатальную инфекцию (концентрацию IgM в крови пупочного канатика или у новорождённого 200 мг/л и более можно рассматривать как свидетельство антенатальной инфекции).
Первичные комбинированные иммунодефициты Первичные комбинированные иммунодефицитные состояния подразделяют на три группы: (1) тяжёлые комбинированные иммунодефициты, (2) комбинированные иммунодефициты с умеренновыраженным дефектом иммунного ответа и (3) минорные иммунодефицитные состояния.
Тяжёлые комбинированные иммунодефициты Тяжёлые комбинированные иммунодефициты — иммунодефицитные состояния, при которых ребёнок погибает в первые месяцы или в первые годы жизни (такие дети редко живут более 1—2 лет). Единственная возможность терапии этих заболеваний — трансплантация костного мозга.
К этой группе относятся следующие болезни: Ретикулярная дисгенезия Синдром «голых лимфоцитов» Синдром Вискотта—Олдрича [тяжёлые формы] Синдром Гитлина Болезнь Гланцмана—Риникера (агаммаглобулинемия швейцарского типа)