Флуоксети́н () — антидепрессант, представитель группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Антидепрессивное действие сочетается у него с психостимулирующим. Улучшает настроение, снижает напряжённость, тревожность и чувство страха, устраняет дисфорию. Не вызывает ортостатической гипотензии, седативного эффекта, не кардиотоксичен. Обладает анорексигенным свойством, которое применяется в медицине с целью борьбы с клинической нервной булимией.
Флуоксетин предпочтителен при депрессиях, протекающих с моторной заторможенностью и гиперсомнией, он может плохо переноситься пациентами с психомоторным возбуждением, с тревогой и бессонницей — такого рода симптоматику он способен усугублять.
Флуоксетин был впервые зарегистрирован в 1974 году учёными из Eli Lilly and Company. Он был представлен Управлению по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в феврале 1977 года. Eli Lilly получила окончательное разрешение на продажу препарата в декабре 1987 года. Флуоксетин вышел из-под патентной защиты в августе 2001 года.
К 2011 году, несмотря на то что на фармакологическом рынке появилось много антидепрессантов, флуоксетин занимал лидирующие позиции. Так, в США в 2010 году было выписано свыше 24,4 миллиона рецептов на флуоксетин, что сделало его третьим по популярности выписанным антидепрессантом после сертралина и циталопрама. В 2011 году в Великобритании было выписано 6 миллионов рецептов на флуоксетин.
Фармакологическое действие Флуоксетин — антидепрессант (бициклический, производное 1-пропиламина), принадлежащий к селективным или избирательным ингибиторам обратного захвата серотонина (5-HT) в синапсах нейронов ЦНС. Mало влияет на обратный захват норадреналина и дофамина. Слабо действует на холинергические, Н1-гистаминовые рецепторы и α-адренорецепторы. Флуоксетин способствует повышению концентрации серотонина в структурах головного мозга, что увеличивает длительность стимулирующего действия серотонина на нервную систему. Повышая серотонинергическую передачу, по механизму отрицательной обратной связи ингибирует обмен нейромедиатора. При длительном применении понижает активность 5-НТ1-рецепторов. Блокирует также обратный захват серотонина в тромбоцитах.
Фармакокинетика При приёме внутрь хорошо всасывается из ЖКТ (до 95 % принятой дозы), применение с пищей незначительно тормозит всасывание флуоксетина. Эффект «первого прохождения» через печень слабо выражен. C в плазме крови достигается через 6—8 ч. Биодоступность флуоксетина после приёма внутрь составляет более 60 %. Препарат хорошо накапливается в тканях, легко проникает через ГЭБ. Связывание с белками плазмы крови — более 90 %. В печени энантиомеры деметилируются при участии изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 до норфлуоксетина и других неидентифицированных метаболитов, причём S-норфлуоксетин по активности равен R- и S-флуоксетину и превосходит R-норфлуоксетин. Выводится почками, клиренс флуоксетина — 94-704 мл/мин, норфлуоксетина — 60—336 мл/мин. Недостаточность почек не оказывает заметного влияния на скорость выведения флуоксетина. Около 12 % препарата выделяется через ЖКТ. Период полувыведения (T1/2) флуоксетина составляет 1—3 сут после однократного приёма и 4—6 сут при длительном введении. T1/2 норфлуоксетина — 4—16 сут в обоих случаях, что вызывает значительную кумуляцию веществ, медленное достижение их равновесного уровня в плазме и длительное присутствие в организме после отмены. У больных с циррозом печени T1/2 флуоксетина и его метаболитов удлиняется. Выводится в течение 1 недели в основном почками (80 %): в неизменённом виде — 11,6 %, в виде глюкуронида флуоксетина — 7,4 %, норфлуоксетина — 6,8 %, глюкуронида норфлуоксетина — 8,2 %, более 20 % — гиппуровой кислоты, 46 % — других соединений; 15 % выводится кишечником. При нарушении функции почек выведение флуоксетина и его метаболитов замедляется. При гемодиализе не выводится (из-за большого объёма распределения и высокой степени связывания с белками плазмы). Препарат выделяется с грудным молоком (до 25 % от концентрации в сыворотке крови).
Особенностями фармакокинетики флуоксетина объясняется тот факт, что его побочные эффекты могут сохраняться более длительное время, чем у других СИОЗС; риск развития серотонинового синдрома на фоне лекарственных взаимодействий также выше. Поскольку фармакокинетика флуоксетина носит нелинейный характер, повышение его дозы приводит к непропорциональному повышению уровня препарата в крови, соответственно к непропорционально выраженному клиническому действию и таким же непропорционально выраженным проявлениям побочных эффектов.
Применение
Показания Депрессии (независимо от степени депрессивного расстройства — слабая, умеренная, тяжёлая), в том числе в структуре других психических расстройств — шизофрении, шизоаффективных психозов. Нервная булимия, алкоголизм, навязчивые состояния.
Флуоксетин особенно эффективен с оланзапином и производится в комбинации с ним под названием для лечения биполярных депрессивных эпизодов и резистентных депрессий.
Противопоказания Гиперчувствительность к препарату, заболевания печени, хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 10 мл/мин.), атония мочевого пузыря, глаукома, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, декомпенсированная эпилепсия, судорожные реакции в анамнезе, сахарный диабет, суицидальная настроенность, маниакальные состояния (как на текущий момент, так и в анамнезе), отравления алкоголем, психотропными препаратами и другими лекарственными средствами, беременность, кормление грудью, возраст менее 15 лет.
C осторожностью Компенсированные почечная и/или печёночная недостаточность, заболевания сердечно-сосудистой системы, болезнь Паркинсона, кахексия.
Способ применения Внутрь; при депрессии начальная доза — 20 мг/сут. 1 раз, утром; при необходимости еженедельно дозу увеличивают на 20 мг/сут. Максимальная суточная доза 80 мг в 2—3 приёма. При булимии — 60 мг в 3 приёма. Для пожилых пациентов суточная доза составляет 20 мг. При навязчивых состояниях 20—60 мг/сут. Поддерживающая терапия — 20 мг/сут. Курс лечения 3—4 недели, при обсессивно-компульсивных состояниях — 5 недель и более, при нервной булимии — от 3 мес. и возможен бессрочный приём при повторном лечении.
Побочные действия
Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, сонливость или бессонница, вялость, повышенная утомляемость, астения, бруксизм, нарушение равновесия, деперсонализация, раздражительность, дистония, акатизия, тремор, ажитация, усиление тревоги, нервозность, агрессивность, усиление суицидальной наклонности (свойственной больным с депрессивными расстройствами), маниакальный синдром или гипомания, эпилептические припадки, обострение параноидного синдрома. Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, сухость во рту или гиперсаливация, тошнота, диарея, диспепсия, анорексия, рвота. Аллергические реакции: кожная сыпь, покраснение кожи, крапивница. Сексуальная дисфункция — частый побочный эффект ингибиторов обратного захвата серотонина. В частности, он может включать в себя трудности сексуального возбуждения, эректильную дисфункцию, потерю интереса к сексу и аноргазмию (невозможность достижения оргазма). Также возможны генитальная нечувствительность, нарушение эякуляции, утраченный или сниженный ответ на сексуальные стимулы и ангедония при эякуляции. Хотя побочные эффекты в сексуальной сфере обычно обратимы, они могут длиться месяцами, годами или даже постоянно после прекращения приёма препарата; такая ситуация получила название пост-СИОЗС-сексуальной дисфункции. Прочие: озноб, лихорадка, повышенное потоотделение, мышечная и суставная боль, васкулиты, увеличение молочных желёз или боль в них, гиперпролактинемия, гипогликемия, гипонатриемия, нарушение остроты зрения, гинекологические кровотечения, алопеция, дизурия, дисфония, фарингит, чувство жара, нарушение дыхания, серотониновый синдром (в высоких дозах), артропатии (редко), тахикардия, удлинение интервала QT, похудение, системные нарушения со стороны лёгких, почек или печени, мидриаз. При применении флуоксетина (крайне редко) наблюдались случаи смертельно опасного побочного эффекта — злокачественного нейролептического синдрома, возникающего чаще всего при приёме нейролептиков.
Флуоксетин и беременность Применение СИОЗС во время третьего триместра беременности связано с симптомами отмены у новорождённых, а также с повышенным риском возникновения у них лёгочной гипертензии. Отмечались отдельные случаи церебральных кровотечений у новорождённых, матери которых получали во время беременности СИОЗС.
Возможно развитие у новорождённых, матери которых принимали во время беременности СИОЗС, синдрома плохой адаптации, проявляющегося тремором, повышением мышечного тонуса и периостальных рефлексов, толчкообразными движениями, нарушениями питания или пищеварения, раздражительностью, ажитацией, угнетением дыхания, обратимыми нарушениями сердечной проводимости. При приёме флуоксетина данный синдром развивается чаще, чем при приёме других СИОЗС; причиной этого является длительный период полувыведения как самого препарата, так и его активного метаболита.
По данным исследований, при приёме СИОЗС повышен также риск самопроизвольных абортов и преждевременных родов Источник: JAMA/Archives journals, news release, Oct. 5, 2009, повышен риск низкого веса при рождении. Однако, несмотря на ряд данных о возможном негативном влиянии СИОЗС на частоту невынашивания беременности, методологические недостатки препятствуют тому, чтобы считать этот риск доказанным.
Отмечается, что СИОЗС на позднем сроке беременности могут оказывать тератогенное действие. Высказывается утверждение, что приём флуоксетина в первом триместре беременности повышает риск нарушений развития сердца у плода, хотя эти данные не всегда подтверждаются. Ряду исследований, в которых была выявлена связь между приёмом СИОЗС и пороками развития, были присущи существенные методологические недостатки.
Есть также данные о том, что приём ингибиторов обратного захвата серотонина во время беременности может приводить к нарушениям психического развития у детей, в частности расстройствам аутистического спектра. Приём СИОЗС беременными приводит к повышенному риску развития речевых и языковых расстройств у детей.
Синдром отмены Как и при применении некоторых других СИОЗС и СИОЗСиН (чаще всего — при отмене пароксетина), синдром отмены может возникать в течение 1—7 дней после отмены препарата или снижения дозировки. Наиболее частым симптомом при отмене препарата является головокружение. Также может возникать тошнота или рвота, усталость, головная боль, неустойчивость походки и бессонница; реже всего развиваются тревожность, диарея, раздражительность, тремор, парестезии, зрительные нарушения. Для диагностики синдрома отмены достаточно двух или более из перечисленных симптомов. В этих случаях необходимо более плавное снижение дозы; как правило, при этом симптомы отмены исчезают в течение 72 часов.
Особые указания С осторожностью применять флуоксетин у пациентов с острыми сердечно-сосудистыми заболеваниями.
При лечении больных с дефицитом массы тела следует учитывать анорексигенные эффекты (возможна прогрессирующая потеря массы тела). У больных сахарным диабетом назначение флуоксетина повышает риск развития гипогликемии, а при его отмене может возникать гипергликемия. В связи с этим доза инсулина и/или любых других гипогликемических лекарственных средств, применяемых внутрь, должна быть скорректирована.
До наступления значительного улучшения в лечении больные должны находиться под наблюдением врача.
Во время лечения флуоксетином следует воздерживаться от приёма алкоголя. С осторожностью назначают флуоксетин при видах деятельности, требующих высокой концентрации внимания и быстроты реакций.
В пожилом возрасте лечение флуоксетином следует начинать с ½ дозы.
Передозировка Симптомы: тошнота, рвота, состояние возбуждения, судороги, галлюцинации.