Холангиокарцинома (от — жёлчь, — сосуд, — краб, от — опухоль) — злокачественная опухоль, исходящая из мутировавших эпителиальных клеток желчных протоков.
Холангиокарцинома является относительно редкой опухолью, которая по своей гистологической структуре относится к аденокарциноме. В странах Европы и Северной Америки заболеваемость холангиокарциномой составляет 1-2 случая на 100 000 населения в год, но её уровень растёт в течение последних десятилетий.
Клиническая картина заболевания характеризуется такими симптомами как желтуха, боль в животе, нарушение , потеря веса, лихорадка, генерализованный зуд, а также возможными нарушениями окраски кала и мочи. Диагностика производится на основании анализов крови, лучевых методов, эндоскопии, а также — хирургического вмешательства. Для верификации диагноза необходимо выполнение биопсии с последующим гистологическим исследованием полученного материала.
К факторам риска для развития холангиокарциномы в Европе и Северной Америке относится наличие у пациента первичного склерозирующего холангита, врождённых пороков развития печени и желчевыводящих путей, для Дальнего Востока и Юго-Восточной Азии — паразитарные инвазии печени. В то же время, у большинства пациентов с холангиокарциномой специфические факторы риска в анамнезе отсутствуют.
Не излечённая холангикарцинома является смертельным заболеванием. Радикальное оперативное вмешательство является единственным потенциальным методом лечения, позволяющим надеяться на излечение больного. Проведение и лучевой или химиотерапии остаётся предметом для дискуссий. Однако, большинство пациентов обращается за медицинской помощью на этапе, когда опухоль является неоперабельной, так как на ранних стадиях заболевание течёт малосимптомно. В этом случае основными методами лечения являются химиотерапия и паллиативная помощь. Продолжаются медицинские исследования для определения эффективности при лечении рака желчных протоков таргетной терапии и фотохимиотерапии.
Терминология Синонимами термина холангиокарцинома являются холангиоцеллюлярный рак, холангиогенный рак, а в некоторых работах используют термин опухоль Клацкина.
Первоначально к холангиокарциномам относили лишь опухоли внутрипеченочных желчных протоков,Percy C., Van Holten V., Muir C. et al. International classification of diseases for oncology. 2nd ed. Geneva: World Health Organization. 1990. но затем, учитывая общность происхождения, к холангиокарциномам также стали относить воротные и дистальные внепеченочные опухоли желчных протоков. В отдельных источниках к холангиокарциномам относят также опухоли желчного пузыря,Y. Fong, N. Cemeny, T.S. Lawrence. Cancer of the Liver and Biliary Tree. Jn. Cancer Principles and Practice of Oncology. Ed V.T. de Vita e.a., v 1, 2001, 1162–1203 но подобный подход является скорее исключением из правил. Согласно рекомендациям Национальной всеобщей онкологической сети (National Comprehensive Cancer Network) к холангиокарциномам относятся все опухоли, исходящие из эпителия желчных протоков.
Ряд авторов выделяют отдельно опухоль Клатцкина, карциному пузырного протока, в том числе изолированную карциному Фаррера. Другие авторы считают излишней дополнительную детализацию опухолей желчевыводящих протоков, ставя во главу угла морфологические характеристики опухолей.
Холангиокарцинома, наряду с раком поджелудочной железы, раком желчного пузыря и раком ампулы Фатерова соска, относится к опухолям билиарной зоны.
Эпидемиология СтранаВнутрипеченочная (М/Ж)Внепеченочная (М/Ж)+ Стандартизированные показатели смертности от внутрипеченочной и внепеченочной холангиокарцином у мужчин и женщин в разных странах. Источник: Khan et al., 2002. США 0,60 / 0,43 0,70 / 0,87 Япония 0,23 / 0,10 5,87 / 5,20 Австралия 0,70 / 0,53 0,90 / 1,23 Англия и Уэльс 0,83 / 0,63 0,43 / 0,60 Шотландия 1,17 / 1,00 0,60 / 0,73 Франция 0,27 / 0,20 1,20 / 1,37 Италия 0,13 / 0,13 2,10 / 2,60 Частота встречаемости холангиокарцином составляет менее 2% от всех злокачественных заболеваний. В Европе и Северной Америке частота выявления холангиокарциномы составляет 1—2 человека на 100 000 населения. По данным аутопсии распространённость заболевания составляет от 0,01% до 0,46%. Заболеваемость холангиокарциномой выше в странах, находящихся в эндемичных зонах по отношению к паразитарным инвазиям печени. На Дальнем Востоке (Китай, Гонконг, Корея, Япония), где распространён Clonorchis sinensis, доля холангиокарцином составляет 20% от всех первичных опухолей печени. В Японии и Израиле частота возникновения холангиокарцином составляет 5,5 и 7,3 на 100000 населения в год.
Холангиоцеллюлярный рак является болезнью пожилых людей, наибольшее число заболевших приходится на возраст 50 — 70 лет, а пик заболеваемости приходится на восьмую декаду жизни.
Заболевание несколько чаще встречается у мужчин, чем у женщин, что, возможно, связано с более частой встречаемостью у них первичного склерозирующего холангита, который является одним из факторов риска при развитии холангиокарцином.
В последние 30 лет наблюдается значительный рост частоты возникновения холангиоцеллюлярного рака у пациентов старше 45 лет, что, прежде всего, связано с улучшением качества диагностики и ростом числа факторов риска.
Факторы риска У большинства больных с установленным диагнозом холангиокарцинома в анамнезе отсутствуют какие-либо факторы риска. В то же время в литературе встречаются указания на некоторые факторы, которые могут способствовать развитию холангиокарциномы: для Европы и Северной Америки наиболее значимым фактором риска является первичный склерозирующий холангит, который сам часто сочетается с неспецифическим язвенным колитом.Ш. Шерлок, Дж. Дули. Заболевания печени и желчных путей Исследования показали, что риск развития холангиокарциномы у больных первичным склерозирующим холангитом составляет 10-15%,К эпидемиологическим исследованиям, которые изучали связь заболеваемости холангиокарциномой с первичным склерозирующим холангитом относятся:
а при аутопсии холангиоцеллюлярный рак выявляется у 30% таких больных. Временной интервал между началом склерозирующего холангита и появлением злокачественной опухоли варьирует от одного года до 25 лет и более. К другим врождённым и хроническим заболеваниям желчевыводящих путей, увеличивающих риск развития холангиокарциномы относятся: болезнь Кароли и киста общего желчного протока, которые увеличивают риск развития холангиогенного рака на 15%, аденомы и множественный папилломатоз гепатикохоледоха, билиодигестивные анастомозы. Существуют исследования, показывающие, что в отличие от рака желчного пузыря, желчекаменная болезнь не увеличивает риск развития холангиокарциномы.Bartlett DL, Ramanthan RK, Ben-Josef E. Cancers of the biliary tree. In: DeVita J, V.T., Lawrence TS, Rosenberg SA, eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology. 8th ed: Wolters Kluwer; Lippincott Williams & Wilkins; 2008:1156-1186. В то же время, наличие камней непосредственно в желчных протоках, что часто встречается в азиатских странах, увеличивает риск развития холангиоцеллюлярного рака,Rajagopalan V, Daines WP, Grossbard ML, Kozuch P. Gallbladder and biliary tract carcinoma: A comprehensive update, Part 1. Oncology (Williston Park) 2004;18:889-896. что по всей видимости взаимосвязано с уровнем паразитарной инвазии билиарной зоны в этих странах. для стран Дальнего Востока и Юго-Восточной Азии ведущим фактором риска развития холангиокарциномы являются инвазии печеночных сосальщиков. Если в Таиланде, Лаосе и Малайзии наиболее часто происходит инвазия Opisthorchis viverrini, то в Японии, Корее и Вьетнаме речь идёт о Clonorchis sinensis. к другим факторам риска развития холангиокарциномы относятся: синдром Линча, болезнь Крона, курение, воздействие торотраста (диоксида тория), ранее использовавшегося рентгеноконтрастного вещества, дефицит альфа1-антитрипсина. Появились данные о связи холангиокарциномы с хроническими вирусными гепатитами B или С, и ВИЧ-инфекцией.В ситуации с ВИЧ-инфекцией речь может идти о повышении риска в связи с частой ассоциацией этой инфекции с вирусными гепатитами
Патологическая анатомия По своей гистологической структуре холангиоцеллюлярный рак в 90—95% случаев относится к аденокарциномам с различной степенью дифференцировки (преимущественно — высокодифференцированной). Также могут встречаться аденосквамозные, плоскоклеточные, перстневидноклеточные, муцинозные и анапластические раки.Nakajima T., Kondo Y., Miyazaki M. et al. A histopathologic study of 102 cases of intrahepatic cholangiocarcinoma: histologic classification and modes of spreading // Hum. Pathol. – 1988. – Vol. 19, № 10. – P.1228—1234.
Несмотря на то, что холангиоцеллюлярный рак соответствует молекулярным и гистологическим признакам аденокарциномы, фактический тип клеток, из которых он развивается, неизвестен. Недавно проведённые исследования позволяют предположить, что первоначальные трансформации, приводящие к развитию рака, по всей видимости, начинаются в плюрипотентных стволовых клетках печени. Считается, что развитие холангиокарциномы происходит по тому же пути, что и развитие рака толстой кишки — начинаясь с гиперплазии и метаплазии, через дисплазию, к появлению собственно злокачественной опухоли. Считается, что наличие хронического воспаления и обструкция желчевыводящих путей способствуют развитию холангиокарциномы.
Холангиокарцинома часто развивается на фоне фиброзно- или диспластически-изменённых тканей. В таком случае, если опухоль является высокодифференцированной, при гистологическом исследовании её достаточно трудно отличить от реактивно-изменённого эпителия. К сожалению, на данный момент не существует специфических иммуногистохимических маркеров для верификации холангиоцеллюлярного рака, хотя окрашивание цитокератинами, раковым эмбриональным антигеном и муцином может помочь диагностике.
Классификация По локализации ТипОписание+ Классификация холангиокарцином по H. Bismuth Тип I Опухоль расположена в общем печеночном протоке или общем желчном протоке и не распространяется на соединение правого и левого печеночных протоков Тип II Опухоль расположена рядом с местом соединения долевых протоков и захватывает конфлюенс Тип IIIa Опухоль поражает место соединения обоих печеночных протоков и распространяется на правый печеночный проток Тип IIIb Опухоль поражает место соединения обоих печеночных протоков и распространяется на левый печеночный проток Тип IV Опухоль распространяется на правый и левый печеночные протоки, сегментарные протоки или растёт мультифокально В зависимости от локализации опухоли холангиоцеллюлярный рак подразделяется на: внутрипеченочные (периферические) холангиокарциномы, происходящие из внутрипеченочных желчных протоков. Это опухоли, находящиеся в толще ткани печени и занимающие второе место по частоте после гепатоцеллюлярного рака среди первичных опухолей печени. Они составляют 10—25% всех случаев холангиокарцином, с равной частотой на каждый долевой проток. внепеченочные холангиокарциномы, исходящие из внепеченочных желчных путей, которые, в свою очередь подразделяются на: проксимальные (воротные, гилюсные, опухоли Клацкина) холангиокарциномы, располагающиеся в области конфлюенса.Места слияния правого и левого долевых печеночного протоков в общий печеночный проток Это наиболее частая локализация холангиоцеллюлярного рака — частота поражения желчных протоков в области конфлюенса составляет 20%, а в проксимальной части общего печеночного протока — 30%. В зависимости от отношения опухолей в области слияния долевых протоков H. Bismuth была разработана своя классификация проксимальных холангиокарцином.