Ультрафиолетовым мутагенезом называется мутагенез, вызываемый облучением молекулы ДНК ультрафиолетовым светом Ауэрбах Ш. Проблемы мутагенеза. — М.: Мир, 1978. — 463 с. .
После облучения ультрафиолетовым светом в молекуле ДНК образуются фотопродукты. В большинстве случаев — это циклобутановые пиримидиновые димеры, или (6-4)-аддукты Тарасов В. А. Молекулярные механизмы репарации и мутагенеза. — М.: Наука, 1982. — 226 с. . Фотодимеры обычно удаляются при репарации ДНК Friedberg E. C., Walker G. C., Siede W. DNA repair and mutagenesis. — Washington: ASM Press, DC, 1995. Friedberg E. C., Walker G. C., Siede W., Wood R. D., Schultz R. A., Ellenberger T. DNA repair and mutagenesis. — part 3. Washington: ASM Press. — 2006. 2nd ed.. Если не все фотодимеры удалены, то возможен синтез ДНК и на матрице, содержащей фотодимеры в результате склонной к ошибкам или SOS-репликации. Обычно мутации возникают напротив димеров при склонной к ошибкам или SOS-репликации, репарации или транскрипции Banerjee S. K., Borden A., Christensen R. B., LeClerc J. E., Lawrence C. W. SOS-dependent replication past a single trans-syn T-T cyclobutane dimer gives a different mutation spectrum and increased error rate compared with replication past this lesion in uniduced cell // J. Bacteriol. — 1990. — 172. — P. 2105—2112. Jonczyk P., Fijalkowska I., Ciesla Z. Overproduction of the subunit of DNA polymerase III counteracts the SOS-mutagenic response of Esthetician coli // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. — 1988. — 85. — Р. 2124—2127. Maor-Shoshani A., Reuven N. B., Tomer G., Livneh Z. Highly mutagenic replication by DNA polymerase V (UmuC) provides a mechanistic basis for SOS untargeted mutagenesis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA — 2000. — 97. — P. 565—570.. Такой мутагенез называется мишенным Lawrence C. W., Banerjee S. K., Borden A., LeClerc J. E. T-T cyclobutane dimers are misinstructive rather than non-instructive, mutagenic lesions // Mol. Gen. Genet. — 1990. — 222. — P. 166—169. LeClerc J. E., Borden A., Lawrence C. W. The thymine-thymine pyrimidine-pyrimidine (6-4) ultraviolet light photoproduct is highly mutagenic and specifically induces 3'-thymine-to-cytosine transitions in Esthetician colic // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. — 1991. — 88. — P. 9685-9686. Taylor J.-S., Garett D. S., Brockie I. R., Svoboda D. L., Telser J. H NMR assignment and melting temperature study of cis-syn and trans-syn thymine dimer containing duplexes of d(CGTATTATGC) d(GCATAATACG) // Biochemistry. — 1990, — 29. — P.8858-8666. (от слова «мишень»). Иногда мутации образуются на, так называемых, неповрежденных участках ДНК, часто в небольшой окрестности от димеров — это немишенный мутагенез.
Как циклобутановые пиримидиновые димеры, так и (6-4)-аддукты вызывают все виды мутаций: замены оснований (транзиции и трансверсии) и сдвига рамки чтения (делеции и инсерции). Встречаются также сложные мутации. Это такие изменения ДНК, когда один её участок заменяется участком другой длины и другого нуклеотидного составаLevine J. G., Schaaper R. M., De Marini D. M. Complex frameshift mutations mediated by plasmid pkm 101: Mutational mechanisms deduced mutation spectra in Salmonella // Genetics. — 1994. — 136. — P. 731—746.. Не все фотодимеры приводят к мутациям. Обычно только 5-12 % от общего числа фотодимеров приводит к мутациямLawrence C. W., Banerjee S. K., Borden A., LeClerc J. E. T-T cyclobutane dimers are misinstructive, rather than non-instructive, mutagenic lesions // Mol. and Gen. Genet. — 1990. — 222. — P. 166—169.. Такие повреждения молекулы ДНК, которые могут вызывать мутации, называются потенциально мутагенными повреждениями ДНК или потенциальными мутациями.Дубинин Н. П. Потенциальные изменения в ДНК и мутации. — Москва: Наука, 1978. — 246 с.
Мутации образуются вдоль ДНК неравномерно — большая их часть локализуется в так называемых горячих пятнах УФ-мутагенеза. Горячие пятна ультрафиолетового мутагенеза совпадают с фотодимерами, состоящими из цитозина и тимина. На некоторых участках ДНК мутации вообще не возникают — это холодные пятна УФ-мутагенеза.Parris C. N., Levy D. D., Jessee J., Seidman M. M. Proximal and distal effects of sequence context on ultraviolet mutational hotspots in a shuttle vector replicated in xeroderma cells // J. Mol. Biol. — 1994. — 236. — P. 491—502. Мутации образуются не всегда сразу же после воздействия мутагена. Иногда они возникают после десятков циклов репликаций. Это явление носит название задерживающихся мутаций.Little J. B., Gorgojo L., Vetrovs H. Delayed appearance of lethal and specific gene mutations in irradiated mammalian cells // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 1990. — 19. — P. 1425—1429. При нестабильности генома, главной причине образования злокачественных опухолей, резко возрастает количество немишенных и задерживающихся мутаций.Niwa O. Radiation induced dynamic mutations and transgenerational effects // J. Radiation Research. — 2006. — 47. — P. B25-B30.
Механизмы образования мутаций в различных моделях ультрафиолетового мутагенеза В рамках общепринятой, полимеразной модели ультрафиолетового мутагенеза, считается, что к мишенным мутациям замены оснований приводят любые циклобутановые пиримидиновые димеры и 6-4 фотоаддукты. К немишенным мутациям замены оснований приводят любые основания ДНКMaor-Shoshani A., Reuven N. B., Tomer G., Livneh Z. Highly mutagenic replication by DNA polymerase V (UmuC) provides a mechanistic basis for SOS untargeted mutagenesis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA — 2000. — 97. — P. 565—570.. Мутации появляются в результате образования некомплементарных пар оснований ДНК вследствие спорадических ошибок ДНК-полимеразBresler S. E. Theory of misrepair mutagenesis // Mutat. Res. — 1975. — 29. — P. 467—472.Pham P., Bertram J. G, O’Donnell M., Woodgate R., Goodman M. F. A model for SOS-lesion-targeted mutations in Escherichia coli // Nature. — 2001. — 408. — P. 366—370.Taylor J.-S. New structural and mechanistic insight into the A-rule and the instructional and non-instructional behavior of DNA photoproducts and other lesions // Mutation. Res. — 2002. −510. — P. 55-70..
В полимеразно-таутомерной модели ультрафиолетового мутагенеза считается, что к мишенным мутациям замены оснований приводят только те цис-син циклобутановые пиримидиновые димеры, одно или оба основания в которых находятся в определенных редких таутомерных формах. К немишенным мутациям замены оснований приводят основания ДНК в определенных редких таутомерных формах, если они при некоторых условиях будут стабильными. Мутации появляются в результате образования комплементарных пар оснований ДНК при синтезе молекулы ДНК, содержащей такие фотоповреждения с помощью модифицированных или специализированных ДНК-полимеразGrebneva H. A. One of mechanisms of targeted substitution mutations formation at SOS-replication of double-stranded DNA containing cis-syn cyclobutane thymine dimers // Environ. Mol. Mutagen. — 2006. −47. — P. 733—745..
Если циклобутановые пиримидиновые димеры содержат метилированный цитозин, то предполагается, что одной из причин образования мутаций замены основания является дезаминирование 5-метилцитозина,Cannistraro V. J., Taylor J. S. Acceleration of 5-methylcytosine deamination in cyclobutane dimers by G and its implications for UV-induced C-to-T mutation hotspots // J. Mol. Biol. — 2009. — 392. — P. 1145—1157. что может вызывать транзиции от цитозина к тимину.
Примечания
Категория:Молекулярная биология Категория:Биофизика