Терапевтически резистентная депрессия (ТРД), или резистентная депрессия, или рефрактерная депрессия, — термин, используемый в психиатрии для описания случаев большой депрессии, которые резистентны к лечению, то есть не реагируют как минимум на два адекватных курса лечения антидепрессантами разных фармакологических групп (или недостаточно реагируют, то есть отмечается недостаточность клинического эффекта). Редукция депрессивной симптоматики по шкале Гамильтона при этом не превышает 50 %.

Под адекватностью терапии следует понимать назначение антидепрессанта в соответствии с его клиническими показаниями и особенностями спектра его психотропной, нейротропной и соматотропной активности, применение необходимого диапазона доз с их наращиванием при неэффективности терапии до максимальных или с парентеральным введением и соблюдение сроков длительности курса лечения (не менее 3—4 недель).

Концепт «терапевтически резистентной депрессии» подвергается критике. Согласно критическим возражениям, отсутствие улучшений у пациентов с депрессией при терапии связано с низкой эффективностью антидепрессантов и других психотропных препаратов, а не с наличием у пациентов особой «резистентной» депрессии.

Термин «терапевтически резистентная депрессия» был впервые использован в психиатрической литературе вместе с появлением соответствующей концепции в 1974 году. В литературе также употребляются термины «резистентная депрессия», «лекарственно резистентная депрессия», «лекарственно устойчивая депрессия», «устойчивая депрессия», «терапевтически устойчивая депрессия», «рефрактерная депрессия», «устойчивая к лечению депрессия» и др. Все эти термины не являются строго синонимичными и эквивалентными.

Частота возникновения ТРД и резидуальные симптомы Исследователями отмечаются новые тенденции в течении депрессивных расстройств: многие авторы указывают, что течение депрессии не такое благоприятное, как предполагалось ранее. Если в 1950-е годы 80 % пациентов с депрессивными расстройствами выздоравливали, то к концу XX века около 40 % депрессий стали приобретать хронический рецидивирующий характер и протекать с затяжными эпизодами обострений. Во многих случаях у пациентов с большой депрессией наблюдается неполный ответ на антидепрессивную терапию или отсутствие терапевтического эффекта вообще. В клинических исследованиях около трети пациентов достигает полной ремиссии, у трети наблюдается частичный эффект от терапии и одна треть оказывается терапевтически резистентной.

При частичной ремиссии, то есть недостаточности терапевтического эффекта, присутствуют плохо очерченные резидуальные (остаточные) симптомы, которые чаще всего включают сниженное настроение, психическую тревогу, нарушения сна, утомляемость, снижение интересов или удовольствия. Резидуальные симптомы сопряжены с суицидальными мыслями и попытками, с хронизацией, большим числом посещений врачей, в том числе врачей-психиатров, необходимостью социальной помощи и пособий по нетрудоспособности. У пациентов с резидуальными симптомами выше риск инсульта и инфаркта. Значительная часть пациентов с частичной ремиссией традиционно не учитываются при проведении клинических испытаний антидепрессантов.

Классификация ТРД и её причины Существует большое число различных классификаций ТРД. Так, например, И. О. Аксёнова в 1975 году предложила выделять следующие подтипы ТРД:

Депрессивные состояния, изначально имеющие затяжное течение. Депрессивные состояния, приобретающие более длительное и затяжное течение по невыясненным причинам. Депрессивные состояния с неполными ремиссиями, то есть с «частичным выходом» (после лечения которых у больных сохранялась остаточная, резидуальная депрессивная симптоматика).

В зависимости от причин выделяются следующие виды резистентности: Первичная (истинная) терапевтическая резистентность, которая связана с плохой курабельностью состояния пациента и неблагоприятным течением заболевания, а также зависит от других биологических факторов (этот вид резистентности на практике встречается крайне редко). Вторичная терапевтическая (относительная) резистентность, связанная с развитием феномена адаптации к психофармакотерапии, то есть формирующаяся вследствие употребления препарата (терапевтический ответ развивается гораздо медленней ожидаемого, редукции подвергаются лишь отдельные элементы психопатологической симптоматики). Псевдорезистентность, которая связана с неадекватной терапией (данный вид резистентности встречается очень часто). Отрицательная терапевтическая резистентность (интолерантность) — повышенная чувствительность к развитию побочных эффектов, которые в данном случае превышают основное действие назначаемых препаратов.

Самыми распространёнными причинами псевдорезистентности являются неадекватность проводимой терапии (неадекватность дозы и длительности приёма антидепрессанта; слишком медленное наращивание дозы антидепрессанта; неправильное распределение приёма препарата в течение суток; слишком быстрая смена препаратов в случаях, когда не возникло быстрого терапевтического эффекта; трудности в распознавании и квалификации депрессивного состояния (например, при «маскированной депрессии») и вследствие этого неправильный выбор препаратаНуллер Ю. Л. Глава 6. Лечение депрессии // Нуллер Ю. Л. Депрессия и деперсонализация ); недооценка факторов, способствующих хронификации состояния; недостаточность контроля за соблюдением режима терапии; возможны также другие причины: соматогенные, фармакокинетические и пр. Существует большое количество экспериментальных данных, подтверждающих значительную роль психологических и социальных факторов в формировании устойчивости депрессии к лекарственным средствам.

Частота терапевтической резистентности у пациентов с биполярным расстройством намного выше, чем у пациентов с униполярной депрессией. Резистентность также часто встречается у пациентов, страдающих смешанной депрессией.

Терапевтически резистентная депрессия часто развивается также у больных с гипотиреозом. Распространённость гипотиреоза у пациентов с резистентной депрессией особенно высока и достигает 50 %. В этих случаях необходимо лечение основного заболевания: как при гипо-, так и при гипертиреозе адекватно назначенная терапия, направленная на нормализацию гормонального баланса, в большинстве случаев приводит к радикальному улучшению психического состояния пациентов.

Первичная профилактика ТРД Меры первичной профилактики ТРД, то есть меры по недопущению развития терапевтической резистентности в процессе лечения депрессивных состояний, подразделяются на:

Диагностические мероприятия. Лечебные мероприятия. Социореабилитационные мероприятия.

Лечение ТРД

Переоценка проводившейся ранее терапии Для преодоления терапевтической резистентности депрессий разработано множество методов, как фармакологических, так и нефармакологических. Однако первым значимым шагом в случае неэффективности антидепрессанта должна являться полная переоценка проводившейся ранее антидепрессивной терапии, заключающаяся в выяснении возможных причин резистентности, к которым могут относиться, в частности: неверный выбор антидепрессанта; недостаточная доза или длительность приёма антидепрессантов; нарушения метаболизма, влияющие на концентрацию в крови антидепрессанта; неблагоприятные фармакокинетические и фармакодинамические взаимодействия психофармакологических препаратов между собой и с другими принимаемыми лекарствами, снижающие эффективность психофармакотерапии; побочные явления, препятствовавшие достижению достаточно высокой дозы; коморбидность с иными психическими расстройствами или с соматической либо неврологической патологией; вторичность депрессии по отношению к иным психическим заболеваниям (например, ОКР или социофобии), либо наличие соматической или наркологической причины депрессии, либо же ятрогенная депрессия; неверная диагностика — например, ошибочное диагностирование монополярного варианта депрессивного расстройства, в то время как в действительности у пациента присутствует биполярное аффективное расстройство, или ошибочная диагностика депрессивного расстройства вместо невроза или расстройства личности; изменение в ходе лечения структуры психопатологической симптоматики — например, лечение может вызвать переход больного из депрессивного в гипоманиакальное состояние, или могут быть устранены биологические симптомы депрессии, а тоска и тревога продолжают удерживаться; неблагоприятные жизненные обстоятельства (безработица, бедность, неблагоприятная семейная обстановка); генетическая предрасположенность к той или иной реакции на антидепрессант, индивидуальные особенности фармакокинетики; недостаточность контроля за соблюдением режима терапии, нарушения комплайенса. В сомнительных случаях для определения адекватного уровня препарата в крови необходимо проводить терапевтический мониторинг препарата. Если пациент проходит психотерапию, следует оценить такие факторы, как частота сессий и соответствие выбранного психотерапевтического подхода потребностям пациента На основе материала: Gelenberg AJ, Freeman MP, Markowitz JC et al «Practice guideline for the treatment of patients with major depressive disorder» // American Journal of Psychiatry (2010; Vol. 167, № 10, Р. 2—124).

Почти в 50 % случаев резистентным депрессиям сопутствует скрытая соматическая патология, большую роль в их развитии играют психологические и личностные факторы. Поэтому одни лишь психофармакологические способы преодоления резистентности без комплексного воздействия на соматическую сферу, влияния на социально-психологическую ситуацию и интенсивной психотерапевтической коррекции вряд ли могут быть полностью эффективны и привести к устойчивой ремиссии. Кроме адекватной фармакотерапии, должны применяться эффективные психотерапевтические методы, такие как когнитивно-поведенческая терапия или межличностная психотерапия. Применение психотерапии особенно важно, если у пациента наблюдается не только клиническая депрессия, но и расстройство личности.

Так как для депрессии, сочетающейся с соматическими коморбидными заболеваниями, характерен более низкий ответ на терапию антидепрессантами, нежели для «неотягощённой» депрессии, то в случае неэффективности первого назначавшегося антидепрессанта необходим внимательный анализ анамнеза, лабораторные тесты и тесное сотрудничество с узкими специалистами для выявления и коррекции возможной соматической патологии. В частности, очень значимо выявление таких заболеваний и расстройств, как болезнь Паркинсона, постинсультные депрессии, рассеянный склероз, болезнь Хантингтона, эпилепсия, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, гипотиреоз (включая субклинический), болезнь Кушинга (включая субклинические формы гиперкортицизма), болезнь Аддисона (включая субклинический гипокортицизм), субклинический гипогонадизм, синдром поликистозных яичников, онкологическая патология, ВИЧ и другие хронические инфекции, фибромиалгия, синдром раздражённого кишечника, синдром хронической усталости. Важно также определить уровень электролитов крови и при необходимости провести их коррекцию; проверить концентрацию некоторых витаминов, поскольку гиповитаминоз может являться причиной резистентности. Кроме того, считается, что около 50 % пациентов с депрессией имеют болевые синдромы различной этиологии. Адекватное обезболивание у тех пациентов с ТРД, у которых имеется болевой синдром, может снизить их резистентность к психофармакотерапии.