Дендритная пластичность — это характерный для ЦНС фундаментальный механизм, который лежит в основе синаптической потенциации и является ключевым для формирования памяти, обучения и когнитивных способностей, для нормального функционирования мозга.
В основе дендритной пластичности лежит динамическая природа дендритов, которые могут быть смоделированы через изменение их объёма, наклона, с потерей или добавлением других дендритов и дендритных шипиков, изменениями длины шеи шипиков, действием на дендритные потенциал-зависимые ионные каналы. Все эти формы дендритной пластичности связаны с обучением и памятью и являются основой уникальных биологических, вычислительных функций одиночных нейронов.
Влияние дендритов на нейронную пластичность Хотя способность нейронных дендритов к генерации локальных потенциалов действия (дендритных спайков) известна уже несколько десятилетий, относительно мало внимания уделялось способности дендритов стимулировать синаптическую пластичность. Впрочем, поскольку синапсы (особенно возбуждающие) больше всего сосредоточены в дендритах, то дендритные свойства должны существенно влиять на появление и формирование различных типов синаптической и несинаптической (внутренней) пластичности.
Изменения в морфологии дендритов во взрослом мозге происходят очень медленно. К примеру, длительная визуализация дендритов у мыши не показала каких-либо добавлений или удалений дендритных ветвей на протяжении одного месяца. Поэтому считается, что не столько сами дендриты, сколько дендритные шипики являются элементарными единицами хранения памяти и формирования синаптической пластичности, обусловленной изменениями в синаптической эффективности через долговременную потенциацию (ДВП) и долговременное ослабление (или долговременную депрессию, ДВД). В отличие от дендритов, шипики непрерывно и спонтанно формируются в мозге, двигаясь, вырастая и отходя на протяжении нескольких минут, а их размер коррелирует с их функциональной синаптической эффективностью, как in vivo, так in vitro.
Прогресс в технологии in vivo нейровизуализации позволил выявить пластические изменения в нейрональных свойствах, связанных с обучением и памятью. Такие изменения включают перестройку в морфологии уже существующих синапсов, в частности увеличение дендритных шипиков в течение ДВП и уменьшение шипиков течение ДВД. Другие структурные изменения могут включать появление новых синаптических контактов, обусловленных появлением новых дендритных шипиков вследствие стимуляции синаптической пластичности. Одним из доказательств того, что подобные структурные изменения связаны с памятью и обучением, является недавнее исследование, которое показало рост дендритных шипиков в нейронах двигательной коры как следствие двигательного обучения.
Независимо от механизмов стимулирования, важным признаком наличия синаптической пластичности является увеличение внутриклеточной концентрации кальция в течение стимулирования. От амплитуды и длительности постсинаптического временного увеличения кальция в течение стимулирования зависит то, усилится или ослабится синаптическая передача. Длительное и умеренное увеличение кальция ведет к ДВД, тогда как короткое и сильное увеличение — к ДВП. Активация только одного возбуждающего синапса ведёт к накоплению кальция в индивидуальных дендритных шипиках, привлекая для этого NMDA-рецепторы, которые благодаря современным достижениям в технологии нейровизуализации могут быть увидены и измерены in vivo. Впрочем, на сегодняшний день количественных оценок кальциевых импульсов, лежащих в основе этих механизмов, не получено.
Пластичность Хэбба
Открытие потенциалов действия обратного распространения было одним из первых свидетельств синаптической пластичности в дендритах, поскольку они делают возможными временную координацию и выявление совпадений. Результаты многих исследований подтверждают, что Ca2+ импульсы, связанные с bAP и синаптическими входными импульсами, суммируются суперлинейно, когда синхронность двух событий происходит в достаточно узком временном интервале (<50 мкс). Это взаимодействие между входом и выходом позволяет спайкам, которые следуют за синаптическим входным импульсом в течение нескольких десятков микросекунд (мкс), сгенерировать постсинаптический Ca2+ импульс, который является значительно большим, чем если бы спайк предшествовал входному импульсу или слишком сильно отставал от него (>50 мкс). Эта временная синхронность обусловливается НМДА-рецептором и потенциалзависимыми каналами и является одним из механизмов пластичности, зависящим от времени спайка (), что является расширенной версией модели Хэбба для синаптической пластичности.
Правило обучения Хэбба требует выявления совпадений в пресинаптической и постсинаптической активности. Ответ детектора совпадений в присутствии обоих импульсов должен быть качественно отличным от ответа к каждому из этих импульсов отдельно. Как было упомянуто перед этим, лучше всего на роль такого детектора подходит уникальный макромолекулярный комплекс — NMDA-рецептор (NMDA-R), который может лежать в основе ДВП. Имея ряд необычных биофизических свойств, NMDA-R открывается только когда оба, и пресинаптические и постсинаптические нейроны, активированы. То есть, открытие рецептора требует и пресинаптического химического импульса (глутамат-нейромедиатора), и постсинаптического электрического импульса (локальную мембранную деполяризацию). Когда эти два условия выполняются в то же время, открытие NMDA-R позволяет Ca2+ ионам войти в постсинаптический нейрон и активировать Ca2+-восприимчивые ферменты, которые в конечном итоге и приводят к синаптическому усилению или ослаблению.
Как и другой ионотропный рецептор, AMPA-рецептор, NMDA-R активируется возбуждающим нейромедиатором глутаматом, но его восприимчивость к этому медиатору значительно большая (EC50 в диапазоне 1 мкм), что делает этот рецептор более восприимчивым к его меньшим концентрациям. Он также имеет более медленную частоту деактивации после кратковременного применения глутамата, что означает, что будучи один раз пресинаптически высвобожденным, глутамат связывается с рецептором и остаётся соединённым с ним в течение долгого времени. Благодаря этому NMDA-R действует как долговременный индикатор пресинаптической активности. Именно эти свойства делают NMDA-рецептор идеальной основой для синаптической пластичности (напр., STDP) и выявления совпадений.
Кластерная пластичность Поскольку внутриклеточная концентрация кальция является необходимым условием для возникновения синаптической пластичности, то синаптически порождённые локальные дендритные спайки могут быть одной из причин синаптической пластичности, и даже сами по себе вызывать ДВП и ДВД. Так, к примеру, в одном из недавних исследований было сделано неожиданное открытие, что синаптически вызванные дендритные спайки стимулируют ДВП в CA1 нейронах гиппокампа, однако эта синаптическая пластичность не требует активного обратного распространения натриевых соматических потенциалов действия, поскольку они блокируются локальным применением к ближайшей части апикального дендрита антагониста натриевого канала — TTX. Скорее всего, формирование прочной ДВП в отдалённых дендритах требует относительно сильной стимуляции и, как следствие, локальных дендритных спайков, а не ослабленного потенциала обратного распространения.
В этом же исследовании было показано, что ДВП в близких дендритах также может быть вызвана локальными дендритными спайками при отсутствии соматических потенциалов действия. Значит, стимуляция пластичности не обязательно должна быть связана с аксонным возвратным потенциалом действия. А поскольку пространственно вместе локализованные синаптические входные импульсы имеют большую вероятность вызвать локальные дендритные спайки и ДВП, из этого следует важный вывод, что аксоны пресинаптических нейронов с коррелированной активностью образуют синаптические кластеры в дендритном дереве, к которому посылают импульсы. Подобная синаптическая кластеризация (т. н. «гипотеза кластерной пластичности») была теоретически предсказана ещё до её открытия, как эффективный способ обработки и хранения информации нейроном.
Кластерная пластичность может связывать вместе функционально объединённые входные импульсы, которые поступают к дендритам, и увеличивать в индивидуальных нейронах способность хранения путём привлечения нелинейных потенциал-зависимых каналов. Более того, кластерная пластичность может увеличивать вероятность генерации локального спайка через усиление дендритной возбудимости, что в свою очередь укрепляет связь между дендритной ветвью и сомой. Подобное увеличение силы дендритной ветви делает возможным порождение точного по времени и надёжного соматического выходного сигнала, являясь основой достоверной передачи информации на уровне единичных нейронов.
С появлением технологии двух-фотонного высвобождения глутамата возникла возможность точного направления глутамата к множеству или даже одному шипику. Применение этой техники к дендритам обнаружило дендритных ветвей: одна популяция ветвей со слабыми ответами на синхронные синаптические стимуляции, а другая — с более сильными. То есть, информация в нейронах может храниться не только в форме синаптических весов входных синапсов, а дендритные ветви способны активно выявлять специфические свойства входных сигналов, напр., их синхронность.
Более того, внутренние свойства дендритных ветвей могут варьироваться в результате активности и в течение накопления опыта. Недавнее уникальное исследование, — новизна результатов которого породила целый ряд новых гипотез и моделей дендритной пластичности, — показало, что при одновременной стимуляции кластеров синапсов на дендритной ветке, их повторная активация приводит к постепенным изменениям в ответе мембраны на стимулы. В частности, было выявлено, что в CA1 пирамидальных нейронах гиппокампа появление холинергического агониста приводит к тому, что «слабые» ветви превращаются в ветви с сильной спаечной активностью путём сочетания синаптического возбуждения с постсинаптическим потенциалом действия. Такое превращение слабой дендритного ветви значительно усиливает распространение локальных дендритных Na+ спайков к соме и обусловлено новой формой пластичности — «branch-strength potentiation», (потенциация силы ветви, BSP), которая способна значительно увеличивать напряжение в соме по сравнению с непотенциированными ветвями. Увеличение напряжения, которое возникает в результате усиления распространения дендритного спайка вдоль ветки, скорее всего, является следствием подавления активности потенциал-зависимых калиевых (Kv4.2) каналов, которые ограничивают возбудимость дендритной ветви.
Эта специфическая для дендритной ветви пластичность, которая повышает её силу, превращает темпорально коррелированные и сгруппированные синаптические входные сигналы в долговременные изменения возбудимости ветви, будучи вероятным механизмом сохранения свойств входных сигналов, основой памяти.
Таким образом, связь между локальным дендритным спайком и сомой является пластичной и может быть изменена в специфический для данной ветки способ через обусловленную НМДА-рецептором регуляцию дендритных калиевых (Kv4.2) каналов. Тогда дендритная ветка предстаёт как единый интегративный сегмент («фундаментальной функциональной единицей в нервной системе») и влияние дендритного спайка на соматический потенциал будет существенно отличаться между отдельными дендритными ветвями.
Данные результаты были подтверждены этой же группой исследователей, которые обнаружили, что CA1 пирамидальные нейроны у животных, которые находились в обогащённой среде, проявляют облегчённое распространение дендритных спайков в подгруппе дендритных ветвей, пластично соединённых с сомой.