STAT2 je transkripčný faktor, ktorý je u ľudí kódovaný génom STAT2. Tento proteín je členom rodiny STAT proteínov. STAT2 je rozhodujúci v biologickej reakcii interferónov typu I (IFN). Identita sekvencie STAT2 medzi myšou a človekom je iba 68%.

Funkcia Proteín kódovaný týmto génom je členom rodiny proteínov STAT. Po stimulácii cytokínmi a rastovými faktormi, proteíny z rodiny STAT sú fosforylované pomocou kináz spojených s receptormi a potom tvoria homo- alebo heterodiméry, ktoré sú translokované do bunečného jadra, kde posobia ako aktivátory transkripcie. V odpovedi na IFN STAT2 vytvára komplex so STAT1 a IRF9 a tvorí ISGF-3, kde posobí ako transaktivátor, ale nemá schopnosť priamej vazby na DNA. ISGF-3 pokračuje v aktivácii génov pomocou ISRE. Gény riadené ISRE zahŕňajú Ly-6C, PKR, OAS, MX a pravdepodobne aj MHC I. triedy. Bolo ddokázané, že transkripčný adaptér P300/CBP (EP300/CREBBP) špecificky interguje s týmto proteínom, o ktorom sa predpokladá, že sa podieľa na procese blokovania odpovedi IFN-α adenovírusom.

Myší STAT2 knockout nereaguje na IFN typu I a je mimoriadne citlivý na vírové infekcie. U týchto myší bola indikovaná strata autokrinnej slučky IFN typu I a niekoľko defektov v odpovedi makrofágov a T lymfocytov. STAT2-/- bunky vykazujú rozdiely v biologickej odpovedi na IFN-α.

Interakcie STAT2 interaguje s:

CREB-binding protein IFNAR1 IFNAR2 IFR9 MED14 SMARCA4

STAT1

STAT2 deficit Myší knockout

U myší s dvojitým knockoutom bola pozorovaná zvýšená proliferácia makrofágov exprimujúcich M1, M2 a M1/M2 fenotyp počas chrípkovej bakteriálnej superinfekcie. Bakteriálny clearence bol tiež narušený neutralizáciou IFN-γ (M1) a arginázy-1(M2), čo naznačuje, že pľúcne makrofágy exprimujúce zmiešaný fenotyp M1/M2 podporujú kontrolu počas chrípkovej bakteriálnej superinfekcie. Signalizácia STAT2 je preto spojená s potlačením aktivácie makrofágov a bakteriálnej kontroly počas chrípkovej bakteriálnej superinfekcie. Tieto myši nevykazujú žiadne vývojové nedostatky. Myší knockout a dvojitý knockout STAT2 v modeli vírusu vezikulárnej stromatitídy (VSV) produkujú najmenej 10-krát viac vírových jednotiek tvoriacich vírové plaky ako wild type (WT). Predbežné podanie IFN-α poskytlo ochranu v bunkách WT a STAT2+/-, ale nie v bunkách STAT2 s dvojitým knockoutom. Predbežná liečba IFN-γ neposkytla žiadnu antivírovú ochranu počas infekcie VSV. To by sa dalo vysvetliť zníženou hladinou STAT1 v bunkách myšieho STAT2 knockoutu. Navyše myši s dvojitým STAT2 knockoutom sú citlivejšie na myší cytomegalovirus (MCMV), vírus syndrómu trombocytopénie so silnou horúčkou, vírus chrípky, vírus dengue (DNV) a vírus Zika než kontrolné myši.

Ľudská autosomálne recesivná (AR) strata STAT2

AR strata STAT2 bola prvýkrát pozorovaná u 2 súrodencov. Po rutinnej imunizácii vakcínou proti osýpkam-príušniciam a rubeole sa u jedného súrodenca vyvinuli diseminované kmene osýpky, ale zotavil sa a druhý súrodenec zomrel v detstve na vírusovú infekciu. Pacienti s AR stratou STAT2 majú mutácie, ktoré vedú k substitúciám na doležitých miestach zostrihu, čo vedie k chybnému zostrihu a predčasným stop kodónom a to predstavuje stratu expresie interferónom stimulovaného génu. Typickým klinickým fenotypom je diseminovaná infekcia po imunizácii živou oslabenou vakcínou MMR. U niektorých pacientov sa v detstve vyskytla aj závažná choroba, napríklad infekcia RSV, norovírom, adenovírom alebo enterovírom. Jeden z paicentov mal ochorenie CNS po infekcii EBV. Infekcie CMW a VZV boli tiež závažné u niekoľkých pacientov. Všeobecne platí, že pacienti so stratou STAT2 pretrvávajú zdraví bez špecifických porúch v ich adaptívnej imunite alebo vývojových abnormalít. Tieto objavy ukazujú, že signalizácia IFN typu I cez ISGF3 nie je nevyhnutná na obranu hostiteľa pred vačšinou bežných detských vírusových ochorení. Napriek hlboko defektnej odpovedi IFN a zjavnej náchylnosti na niektoré vírusové infekcie možu jedinci s deficitom STAT2 žiť relatívne zdravý život. Taktiež bola objavená homozygotná mutácia STAT2 (R148W/Q), ktorá vedie k získaniu funkcie STAT2, ktorá je základom fatálneho skorého autoinflamátu, čo bolo preukázané u troch pacientov z dvoch rodín. Táto mutácia vedie k pretrvávajúcej IFN reakcii typu I v dosledku defektnej vazby mutovaného STAT2 na ubikvitín špecifickú peptidázu 1 (USP18), ktorá je nevyhnutná v negatívnej spatnovazbovej slučke, kde USP18 stéricky bráni vazbe JAK1 na IFNAR1. Preto úplná strata AR STAT2 zvyčajne sposobuje diseminovanú LAV infekciu a opakujúce sa vírové infekcie. Penetrácia nie je úplna pre niekoľko vírových infekcií a pre očkovanie živou vakcínou proti osýpkam. Fenotyp je menej závažný ako pri úplnej strate AR STAT1 u človeka, ale závažnejší ako nedostatok IFNAR1 alebo IFNAR2. Ľudský fenotyp je menej závažný ako u myši.

Referencie

Kategória:Imunitný systém Kategória:Bielkoviny Kategória:Transkripčné faktory