náhľad|447x447bod|Všeobecná schéma Suzukiho reakcie: ide o reakciu halogénderivátu R2-X (R2 = alkyl, alkenyl, aryl; X = -OTf, -I, -Br, -Cl, -OPO(OR)2) so substituentom viazaným na C(sp2) alebo C(sp3) uhlík a borónovej kyseliny R1-BY2 (R1 = alkyl, alyl, alkenyl, alkynyl, aryl; Y = alkyl/-OH/-F/pinakol/MIDA,O-alkyl) s naviazaným atómom bóru na C(sp), C(sp2) alebo C(sp3) uhlík. náhľad|Akira Suzuki, laureát Nobel cen za chémiu za rok 2010. Nobelovu cenu získal spolu s Richardom F. Heckom a Ei-ichim Negishim za "paládiom katalyzované cross-couplingové reakcie v organickej syntéze". Suzukiho reakcia (iné názvy: Suzukiho coupling, Suzukiho-Miyaurova reakcia) je paládiom katalyzovaná cross-couplingová reakcia za tvorby väzby medzi C(sp2) alebo C(sp3) uhlíkmi. Touto reakciou možno syntetizovať napríklad biaryly, alkadiény, alkenylarény, alkény, alkány alebo alkylarény.
Jeden z reaktantov reakcie je halogénderivát nesúci halogén na C(sp2) alebo C(sp3) uhlíku a druhý reaktant nesie borylový substituent, napríklad borónové kyseliny, ester kyseliny borónovej, alebo MIDA boronáty. Zlúčeniny bóru sa musia aktivovať silnou zásadou, typicky sa používajú fosforečnany (K3PO4), uhličitany (Na2CO3,K2CO3, Cs2CO3), alkoxidy, hydroxidy (NaOH, TlOH, Ba(OH)2) alebo fluoridy (KF, CsF, Bu4NF). Ako paládiový katalyzátor sa najčastejšie používa tetrakis(trifenylfosfín)paládium, Pd(PPh3)4. Na realizáciu Suzukiho reakcie boli vyvinuté viaceré generácie Buchwaldových prekatalyzátorov, kryštalické stabilné látky obsahujúce paladacyklus s väzbou paládium-uhlík (napr. XPhosPdG2), ktoré sa spontánne aktivujú reduktívnou elimináciou za vzniku nulamocného paládia (Pd0).
Priebeh reakcie Východzie borónové kyseliny a ich deriváty R1-BY2 sú komerčne dostupné, resp. dostupné hydroboračnými reakciami príslušných boránov s alkínmi a alkénmi. Arylboronáty je možné pripraviť z korešpondujúcich anilínov, ktoré sa transformujú diazotáciou na diazóniové soli, ktoré sa prevedú na arylborónové kyseliny mechanochemickou radikálovou boronáciou za prítomnosti chloridu sodného. stred|bezrámu|350x350bod Arylboronáty sa pripravujú paládiom katalyzovanou reakciou arylhalogenidu a B2(pin)2 za vzniku aryl-B(pin) pinakol esteru kyseliny borónovej. stred|bezrámu|600x600pixelů|Zavádzanie bóru na aromatický kruh pomocou B2pin2 Východzie halogénderiváty sú komerčne dostupné, prípadne pripraviteľné bežnými reakciami. Alkylhalogenidy sú dostupné SN2 reakciami príslušných alkoholov, resp. Finkelstienovou reakciou z iných halogénderivátov, radikálovou substitúciou nasýtených uhľovodíkov, adíciou na nenasýtené uhľovodíky a elektrofilnou substitúciou v α-polohe karbonylových zlúčenín. Arylhalogenidy sú dostupné z aromatických amínov pomocou diazotácie a následnej Sandmeyerovej reakcie, resp. elektrofilnou aromatickou substitúciou alebo nukleofilnou aromatickou substitúciou.
Východzie trifláty sú dostupné esterifikáciami fenolov trifluórmetánsulfónovou kyselinou, resp. jej chloridom alebo anhydridom. +Zhrnutie vlastností reaktantov, činidiel a podmienok Suzukiho-Miyaurovej reakcieZlúčenina bóru R1-BY2Halogénderivát R2-XKatalyzátorTeplotaBázaUhlík väzby C-BYUhlík väzby C-XXPd0PdIIt/°ChybridizáciiatyphybridizáciiatypOTf (triflát) OPO(OR)2 (fosfát)
I (jódderivát)
Br (brómderivát)
Cl (chlórderivát)Pd(PPh3)4Pd2(dba)3 Pd2(dba)3+P(t-Bu)3 PdCl2(dppf) PdCl2(XPhos)2 PdCl2(DPEPhos)2
Pd(OAc)2+TPPTS Pd(OAc)2+TPP
Pd(OAc)2+PCy3.HBF4 Pd(OAc)2+RuPhos
Pd(OAc)2+SPhosC(sp2) aryl, alkenylOH(borónová kyselina) alkyl (dialkylborán)
O-alkyl (ester, napr. pinakol ester)
MIDA (komplex bóru)
F(trifluórborát)C(sp2) aryl, alkenyllaboratórna teplota až refluxfosforečnany (K3PO4), uhličitany (Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3),
alkoxidy, hydroxidy (NaOH, TlOH, Ba(OH)2), fluoridy (KF, CsF, Bu4NF). C(sp3)alkylC(sp3)alkylC(sp)alkinyl
TPPTS: sodná soľ trifenylfosfín-3,3',3''-trisulfónovej kyseliny: sulfonovaný analóg trifenylfosfínu (TPP), ktorý je rozpustný vo vode Pd2(dba)3: tris(dibenzylidénacetón)dipaládium
Výhody a nevýhody Suzukiho-Miyaurovej reakcie Suzukiho-Miyaurova reakcia patrí medzi jednu z najpožívanejších cross-couplingových reakcií a jednu z najvyužívanejších reakcií v organickej syntéze na tvorbu väzieb C-C, a to z týchto dôvodov:
jemné reakčné podmienky: Suzukiho-Miyaurova reakcia sa realizuje pri laboratórnej teplote, resp. za refluxu (varu rozpúšťadla), reakčné časy sú od niekoľkých hodín do jedného dňa, východzie borónové kyseliny sú ľahko komerčne dostupné, resp. sú pripraviteľné jednoduchými reakciami, Suzukiho-Miyaurova reakcia má vedľajšie produkty, ktoré sú vo forme solí, takže sú ľahko odstániteľné extrakciou resp. filtráciou, vďaka čomu je Suzukiho-Miyaurova reakcia využiteľná v priemysle, borónové kyseliny a ich deriváty sú environmentálne bezpečné, väzba C-B je ľahko odbúrateľná v prírodných podmienkach, reakciu je možné realizovať na reaktantoch, ktoré majú veľký počet funkčných skupín. Vďaka tomu je Suzukiho-Miyaurova reakcia vhodná na modifikáciu zlúčenín v neskorých fázach totálnych syntéz. Suzukiho-Miyaurova reakcia nevyžaduje chránenie funkčných skupín. Suzukiho-Miyaurova reakcia je stereoselektívna, stereogénne centrá viazané na halogén/bór neracemizujú, takže si zachovávajú svoje priestorové usporiadanie, Suzukiho-Miyaurova reakcia je regioselektívna – na alkénoch viažucich halogón/bór dôjde k vzniku väzby C-C tak, ako to diktujú tieto funkčné skupiny, je možné využiť aj C(sp3) borónové kyseliny, reakciu je možné realizovať vo vode alebo v rozpúšťadlách rozpustných vo vode, čo je žiadané z hľadiska zelenej chémie a udržateľného rozvoja. Nevýhody Suzukiho-Miyaurovej rekacie je nutné zvážiť pri plánovaní syntézy produktu:
arylhalogenidy zvyčajne reagujú pomaly, lepšou alternatívou sú trifláty, pričom poradie reaktivity je TfO > I > Br > Cl >> F, ako vedľajšie produkty sa často vyskytujú homodiméry reaktantov R1-R1, R2-R2, ligandy môžu reagovať s reaktantmi na vedľajšie produkty, reakciu nie je možné realizovať bez prítomnosti silnej bázy, čoho dôsledkom je racemizácia opticky aktívnych reaktantov a aldolová kondenzácia reaktantov s α-kyslými vodíkmi.
Ďalšie vylepšenia Suzukiho-Miyaurovej reakcie Za upravených podmienok je možné nechať reagovať aj málo reaktívne arylhalogenidy. Na Suzukiho-Miyaurovu reakciu je možné použiť aj alkylhalogenidy (nesúce halogén na C(sp3)), resp. trifluoroboráty R1-BF3K namiesto borónových kyselín a ich esterov; trifluoroboráty R1-BF3K v reakčnom médiu (s obsahom vody) hydrolyzujú na zodpovedajúce borónové kyseliny, pretože bór je oxofilný, tzn. trifluoroboráty R1-BF3K sú v podstate chránené borónové kyseliny. Aryltrifluoroborate synthesis: Aryltrifluoroborates in Suzuki reaction:
Mechanizmus stred|náhľad|400x400bod|Mechanizmus Suzukiho reakcie Reakcia začína oxidatívnou adíciou halogénderivátu (1) s katalyzátorom, ktorým je nulamocné paládium Pd0 s vhodnými ligandmi (A). Vznikne organopaladnatá zlúčenina PdII (B), ktorá nesie alkyl, ako jeden zo svojich ligandov. Oxidatívna adícia málo reaktívnych arylchloridov sa urýchľuje použitým objemných a elektrónovo bohatých ligandov, ako napríklad P(t-Bu)3. stred|bezrámu|200x200bod|Oxidatívna adícia
V druhom kroku (metatéza) prítomná báza (NaOtBu) vymení halogenid (X) v koordinačnej sfére paládia (B) a uvoľní sa zodpovedajúca anorganická soľ (NaX) za tvorby komplexu C.
V treťom kroku znova reaguje prítomná báza (NaOtBu), tentokrát s prítomnou borónovou kyselinou (2) s elektrofilným bórom, ktorý reaguje s nukleofilnou bázou (napr. terc-butoxidovým aniónom) na borátový komplex (D). Vzniknutý komplex nesie záporne nabitý nukleofilný bór. Tento proces tvorby borátového komplexu D z príslušnej borónovej kyseliny (alebo jej derivátu) sa nazýva kvarternizácia bóru, ktorá zvýši nukleofilitu alkylového reťazca viazaného na bór (R2) a urýchli jeho prenos na paládium.
V štvrtom kroku (transmetalácii) sa presunie alkyl/alkenyl/aryl (R2) z atómu bóru zlúčeniny (D) na atóm paládia zlúčeniny C za vyzniku trans-komplexu E. stred|bezrámu|300x300bod
Aby mohlo dôjsť k reduktívnej eliminácii, musí zlúčenina E trans-komplexu izomerizovať na cis-komplex. stred|bezrámu|200x200bod
Nakoniec cis-komplex E podľahne reduktívnej eliminácii, vznikne väzba uhlík-uhlík zlúčeniny 3 a paládium sa regeneruje na nulamocné paládium Pd0 (1) za vzniku žiadanej zlúčeniny 3, R1-R2. stred|bezrámu|200x200bod
Využitie Suzukiho reakcie (±)-caparatrién bol pripravený z citronelalu. V prvom kroku pomocou Coreyho-Fuchsovej reakcie predĺžili aldehyd o jeden uhlík za zisku 1,1-dibrómalkénu, ktorý v druhom kroku transformovali na terminálny alkín pomocou n-butyllítia Fritsch-Buttenberg-Wiechellovým prešmykom. Získaný alkín podrobili hydroborácii pomocou katecholboránu za zisku zodpovedajúcej alkenylborónovej kyseliny, ktorá reagovala v Suzukiho cross-couplingu za zisku (±)-caparatriénu ako zmesi enantiomérov.stred|bezrámu|500x500bod Referencie
Iné projekty
Kategória:Chemické reakcie Kategória:Menné reakcie