Rakovina prsníkov je nádorové ochorenie postihujúce tkanivo prsných (mliečnych) žliaz. Termín „rakovina prsníkov“ zahŕňa viacero typov a podtypov zhubných nádorov prsníka, ktoré sa medzi sebou odlišujú morfologicky, na molekulárnej úrovni a liečebným postupom. Najrozšírenejším typom rakoviny prsníka je karcinóm prsníka (adenokarcinóm prsníka), v ktorom nádorové bunky vznikajú zo žľazového tkaniva – epiteliálnych (výstelkových) buniek lobúl a duktov prsnej žľazy. Druhým typom rakoviny prsníka je sarkóm prsníka, ktorý vzniká zo spojivového tkaniva prsnej žľazy a vyskytuje sa menej ako v 1 % prípadov.
Karcinóm prsníka je najčastejším zhubným nádorom u žien a postihuje každú dvanástu ženu globálne. Jeho výskyt vo svetovej populácii neustále narastá. Celosvetový výskyt nie je však rovnomerný, najčastejší výskyt je v Európe a Severnej Amerike, relatívne zriedkavejší je v Južnej Amerike a Ázii, ktoré majú časté iné typy rakoviny. Najčastejšie sa vyskytuje v období ohraničenom 35. až 75. rokom života ženy. Na Slovensku bolo v roku 2002 zaznamenaných 1 945 nových prípadov u žien a 18 u mužov, čo je 48,6 prípadov na 100 000 žien a 0,6 prípadu na 100 000 mužov (štandardizované na svetovú populáciu). U slovenských žien ide jednoznačne o najčastejšie zhubné ochorenie. Podľa štatistiky Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO) bolo v roku 2014 na Slovensku 4 900 prípadov úmrtí na rakovinu, z toho 16,9% bolo spojených s rakovinou prsníkov (14,3 % kolorektálna rakovina, 11 % dýchacie cesty a pľúca, 7,3 % pankreas, 5,3 % vaječníky a 45,2% iné).
Klasifikácia podľa MKCH C50: Zhubné nádory prsníka C50.0: Prsníková bradavka a dvorček C50.1: Stredná časť prsníka C50.2: Vrchný vnútorný kvadrant prsníka C50.3: Spodný vnútorný kvandrant prsníka C50.4: Vrchný vonkajší kvandrant prsníka C50.5: Spodný vonkajší kvadrant prsníka C50.6: Pazuchová časť prsníka C50.8: Presahujúca lézia prsníka C50.9: Prsník bez špecifikácie
Poznámka: Nezahŕňa kožu prsníka (pozri pod C4344 Melanóm a iné zhubné nádory kože: C43 Malígny melanón kože, C43.5 Malígny melanóm trupu – Koža prsníka, C44 Iné zhubné nádory kože – C44.5 Koža trupu – Koža prsníka).
Etiológia (príčiny vzniku) Príčiny vzniku karcinómu prsníka sú predmetom dlhodobého a intenzívneho vedeckého výskumu. Faktory, ktoré zvyšujú riziko vzniku karcinómu možno rozdeliť na dve veľké skupiny: genetické a negenetické.
Na molekulárnej úrovni sú príčinou vzniku nádorových buniek novovzniknuté alebo dedičné mutácie v DNA epiteliálnych buniek, ktoré sú často späté s vplyvom hormónov, hlavne estrogénov.Cavalieri E, Chakravarti D, Guttenplan J, Hart E, Ingle J, Jankowiak R, Muti P, Rogan E, Russo J, Santen R, Sutter T (August 2006). "Catechol estrogen quinones as initiators of breast and other human cancers: implications for biomarkers of susceptibility and cancer prevention". Biochimica et Biophysica Acta. 1766 (1): 63 – 78. PMID 16675129. doi:10.1016/j.bbcan.2006.03.001. O dedičnosti možno hovoriť len v 510 % prípadov. Najznámejšími dedičnými mutáciami sú mutácie v génoch BRCA1 a BRCA2, ktorých proteínové produkty potláčajú vznik nádorov na molekulárnej (DNA) úrovni, tieto gény sa nazývajú tumor supresorové gény.
Vplyv hormonálnych faktorov Na úrovni bunkovej regulácie je prsníková žľaza tkanivom, ktoré je citlivé na vplyv reprodukčných (pohlavných) hormónov. Z tohto pohľadu je najvýznamnejší pohlavný hormón estrogén a jeho deriváty. Estrogény priamo regulujú fyziologickú funkciu prsnej žľazy a signalizáciou cez estrogénne receptory riadia funkciu, bunkový cyklus a delenie epiteliálnych buniek. Tento účinok estrogénov je aj indikovaný pri vzniku nádorových buniek a riadi tumorogenézu. Vychádzajúc z experimentálnych štúdií, dlhotrvajúce pôsobenie a vysoké hladiny estrogénu zvyšujú riziko vzniku karcinómu prsníka; naopak hormóny gestagény (napr. progesterón) majú ochranný účinok. Téza "čím kratšie pôsobenie estrogénov za obdobie života ženy, tým sa znižuje riziko rakoviny" dáva predpoklad tvrdeniu, prečo ženy so včasným nástupom menštruačného cyklu (menarché) a neskoro nastupujúcou menopauzou, a prípadne aj nerodičky a prvorodičky vo vyššom veku, sú vystavené vyššiemu riziku. Postuluje sa, že gravidita má ochranný charakter – progesterón produkovaný v gravidite urýchľuje diferenciáciu buniek mliečnej žľazy (zhubné bunky sa vyznačujú nízkou diferenciáciou a zmenou pôvodnej diferenciácie) a tým sa znižuje predpokladané riziko rakoviny prsníka.
Užívanie hormonálnej antikoncepcie, používanie hormonálnej substitučnej terapie v menopauze ako prevencia postmenopauzálneho syndrómu a liečba osteoporózy sú predmetom epidemiologického výskumu vplyvu syntetických estrogénov na vznik rakoviny prsníka. Tieto štúdie sa vyhodnocujú vo veľkých časových intervaloch a analyzujú dlhodobý vplyv na celú súčasnú generáciu žien a ich výsledky sú zatiaľ ťažko zhodnotiteľné.
Na základe epidemiologických štúdií sa medzi rizikové faktory radí aj obezita u žien v plodnom veku. Presný molekulárny mechanizmus nie je známy, možný je vplyv enzýmu aromatáza, ktorý sa nachádza v tukovom tkanive a premieňa steroidné prekurzory na estrogén. Inhibitóry aromatázy sa používajú v štandardnej hormonálnej liečbe niektorých typov rakoviny prsníkov.
Nezhubné chronické ochorenia mliečnej žľazy (cystická mastopatia, fibrocystická mastopatia) so sebou tiež nesú vyššie riziko vzniku karcinómu prsníka.
Efekt výživy na riziko vzniku rakoviny prsníka je nejasný, existuje viacero epidemiologických štúdií, ale chýbajú definitívne, experimentálne overiteľné výsledky.
Vplyv novovzniknutých a dedičných mútácií Rakovina prsníkov je heterogénne ochorenie, ktoré sa delí do troch základných terapeutických skupín podľa expresie hormonálnych receptorov, onkogénov a tumor supresorových génov. Skupina s pozitívnou expresiou estrogénových a progesteronových receptorov (luminal A a luminal B breast cancers) je najväčšia a najrozmanitejšia, tieto pacientky sú liečené endokrinou/hormonálnou terapiou. Druhá skupina zahŕňa pacientky s amplifikáciou HER2 onkogénu (ERBB2) a lieči sa monoklonálnou protilátkou proti HER2. Tretia skupina zahŕňa nádory bez prítomnosti estrogénových a progesterónových receptorov a HER2 pozitivity, tieto nádory sa nazývajú troj-negatívny karcinóm (ER-, PR-, HER2-, triple-negative basal-like); táto skupina tiež nesie zvýšený výskyt dedičných BRCA1 mutácií.
Mutácie, ktoré riadia tumorogenézu nádorových buniek sa môžu objaviť v onkogénoch (HER2/neu), tumor supresorových génoch (BRCA1 a 2) a v ďalších génoch riadiacich funkciu a delenie epiteliálnych buniek (ATM, CDH1, CHEK2, PALB2, PTEN, STK11, TP53 (p53)). Väčšina mutácií vzniká de novo (novovzniknuto), bez dedičného podkladu.
Len u 1020 % prípadov rakoviny prsníkov je výskyt rakoviny prsníkov aj v priamej alebo príbuznej rodine a len v 30 % týchto prípadov sa podarilo identifikovať mutácie v génoch spôsobujúce zhubné ochorenie – BRCA1, BRCA2, PTEN, TP53, CDH1, STK11 a v malom prieniku aj PALB2, ATM, BRIP1, a CHEK2. V rodinných prípadoch môže ísť o kombináciu genetických a epigenetických faktorov. O vyslovene dedičnom výskyte karcinómu sa hovorí len v 510 % prípadov a je väčšinou asociovaný s mutáciami v tumor-supresorových génoch BRCA 1 a 2. V tejto skupine sú však aj ženy bez BRCA mutácií. Pri dedičnom výskyte sa karcinóm objavuje často pred 30. rokom života. Ženy s rodinnou anamnézou rakoviny prsníkov sa už i na Slovensku nechávajú vyšetriť genetickými testami.
náhľad|Histopatologický preparát invazívneho duktálneho karcinómu (imunohistochemické farbenie antiHER2 protilátkami). Známe onkogény a tumor-supresorové gény v rakovine prsníka: onkogén HER2/neu (erbB2) – je aktivovaný približne v 1/4 prípadov všetkých invazívnych karcinómov a v 1/2 prípadov duktálneho karcinómu in situ (DCIS). Kóduje bielkovinu, ktorej štruktúra je veľmi podobná receptoru pre epidermálny rastový faktor (EGFR, epidermal growth factor receptor). Nález jeho výraznej aktivácie je spojený so zlou prognózou ochorenia. Nádory tohoto typu zle reagujú na chemoterapiu a hormonálnu liečbu. Tieto nádory sa liečia monoklonálnou protilátkou (trastuzumab, obchodný názov Herceptin), ktorá v kombinácii s chemoterapiou u časti pacientiek predlžuje život. tumor supresorový gén BRCA 1 a BRCA 2 – produkt génov funguje ako „opravár“ poškodenej DNA; pri ich inaktivácii sa zvyšuje riziko „zhubnej“ mutácie, najmä vplyvom ionizujúceho žiarenia. Ich poškodenie je časté v prípadoch nediferencovaných karcinómov mliečnej žľazy. Hlavne u BRCA2 je potvrdené zvýšené riziko vzniku karcinómu prsníka u mužov. Gén BRCA1 býva u mužov menej často mutovaný, s výnimkou židovskej populácie. Mutácie v génoch BRCA 1 a 2 zvyšujú riziko vzniku zhubného nádoru aj v ostatných orgánoch (najmä v hrubom čreve a vaječníkoch).
Patológia (typy nádorov) Normálne tkanivo mliečnej žľazy pozostáva z malých duktov (mliekovodov) a skupiny lobúľ (váčkov/ľalôčkov), ktoré sa nachádzajú usporiadané v medzibunkovom mikropriestore pozostavajúceho záextrabunkovej matice (extracelulárny matrix), strómy a tukového tkaniva. Rakovina začína v epiteliálnych bunkách, ktoré vystieľajú dukty a lobule, keď sa normálna bunka mení procesom tumorogenézy na rakovinovú bunku.
Počas tumorogenézy sa začne tkanivo mliečnej žľazy meniť a nadobúdať morfologické a molekulárne zmeny, ktoré charakterizujú jednotlivé štádia tumorogénej progresie: normálne epitélium, hyperplázia, hyperplázie s atypiou, in situ karcinóm, invazívny karcinóm.
náhľad|Štádia morfologických zmien, ktoré charakterizujú premenu normálneho duktového epitélia na zhubné.|488x488bod Pre duktálny alebo lobulárny karcinóm sú tieto štádia veľmi podobné.
Zhubné bunky, ktoré zostávajú ohraničené v priestore prsných duktov a lobúl, bez toho, aby presahávali do mikropriestoru a rozrastali sa ďalej do okolitého tkaniva, sa nazývaju karcinóm in situ (in-situ carcinoma). Nádorové bunky prerastajúce cez hranice duktov a lobúľ sa nazývajú invazívny alebo infiltrujúci karcinóm (invasive/infiltrating carcinoma). Bunky invazívneho karcinómu sa môžu šíriť (metastázovať) do iných častí tela.
Karcinómy in situ Duktálny karcinóm in situ (DCIS) náhľad|Duktálny karcinóm in situ, histopatologický preparát farbený hematoxylínom-eozínom. Histopatologicky ide o pestrú skupinu zhubných nádorov, ktoré sú typické zhubným bujnením epitelu vývodov mliečnej žľazy, ktorý ale neinfiltruje okolité štruktúry. Vďaka skríningovej mamografii je ich v súčasnosti odhaľovaný podstatne väčší počet ako v minulosti (hlavne vďaka mikrokalcifikátom) a dnes tvoria 1020 % všetkých novodiagnostikovaných zhubných nádorov prsníka. Do skupiny DCIS patria: komédový typ – typická mnohopočetná nekróza a mikrokalcifikáty (ktoré sú prakticky pravidlom; na mamografickej snímke v podobe prúžkovitých alebo stromčekovitých mikrokalcifikátov); ide o typ s horšou prognózou; kribriformný typ, mikropapilárny typ, papilárny typ, solídny typ, zmiešané typy.
Dôležité z hľadiska prognózy je odlíšenie komédového typu (s horšou prognózou) od ostatných. Horšiu prognózu má i dôkaz prítomnosti nekróz v niektorom zátypov.
Osobitným typom (zatiaľ) v rámci DCIS je mikroinvazívny karcinóm, zhubný nádor, ktorý síce infiltruje do okolia, no infiltrácia bazálnej membrány nepresahuje v celom jeho rozsahu . Má samostatné značenie v rámci TNM – T1mic. Stanovenie jednoznačného štádia je v tomto prípade problematické, pretože nie je technicky a časovo možné vyšetriť histologicky celý rozsah nádoru. Jeho prognostický význam ešte nie je úplne jasný, metastázy do lymfatických uzlín sú však zriedkavé.
Lobulárny karcinóm in situ (LCIS) náhľad|Lobulárny karcinóm in situ, histopatologický preparát farbený s hematoxylínom-eosínom (20x zväčšenie).