Sisarski -{5-HT2A}- receptor je tip -{5-HT2}- receptora koji pripada serotoninskoj receptorskoj familiji G protein-spregnutih receptor (GPCR). To je glavni pobuđivački receptorski tip među GPCR receptorima serotonina (-{5-HT}-), mada -{5-HT2A}- može takođe da ima inhibitorno dejstvo u pojedinim oblastima kao što je vizuelni korteks i orbitofrontalni korteks. Ovaj receptor inicijalno zadobio značaj kao meta psihedeličnih droga poput LSD. Kasnije je utvrđeno da delimično posreduje dejstvo mnogih antipsihotičkih lekova, posebno grupe atipičnih antipsihotika.
-{5-HT2A}- receptor je isto tako neophodan za širenje humanog polioma virusa poznatog kao JC virus.
Istorija Serotoninski receptori su podeljeni u dve klase od strane Gaduma i Pikarelija nakon što je utvrđeno da neke od serotoninom indukovanih promena u crevima mogu da budu blokirane morfinom, dok se preostali mogu inhibirati dibenzilinom. Dve grupe su nazvane M i D receptori. Za -{5-HT2A}- se mislilo da je receptor D grupe -{5-HT}- receptora. U periodu pre molekularnog kloniranja, kada je vezivanje radioliganda i njegovo zamenjivanje bilo jedino oruđe, za spiperon i LSD je pokazano da obeležavaju dva različita serotoninska receptora, i da nijedan od njih ne zamenjuje morfin. Na osnovu toga su izvedena imena -{5-HT1}-, -{5-HT2}- i -{5-HT3}- receptori, koji korespondiraju visokom afinitetu za LSD, spiperon i morfin. Kasnije je pokazano da je -{5-HT2}- veoma sličan sa -{5-HT1C}- tako da su grupisani u istu grupu, i -{5-HT2}- je preimenovan u -{5-HT2A}-. Stoga se -{5-HT2}- receptorska familija sastoji od tri zasebne molekulske grupe: -{5-HT2A}- (nekada -{5-HT2}- ili -{D}-), -{5-HT2B}- (nekada -{5-HT2F}-) i -{5-HT2C}- (nekada -{5-HT1C}-).
Distribucija -{5-HT2A}- je u znatnoj meri izražen širom centralnog nervnog sistema (CNS). Posebno visoke koncentracije ovog receptora su nađene u apikalnim dendritima piramidalnih ćelija u sloju V korteksa gde moduliraju kognitivne procese, uvećavanjem glutamatnog otpuštanja nakon kompleksnog skupa interakcija sa -{5-HT1A}-, -{GABAA}-, adenozinskim A1, -{AMPA}-, -{mGluR2/3}-, -{mGlu5}-, i -{OX2}- receptorima. U malom mozgu pacova, ovaj protein je isto tako nađen u Goldžijevim ćelijama granularnog sloja, i u Purkinje ćelijama.
Na periferiji, on je visoko izražen u trombocitima, i u više ćelijskih tipova kardiovaskularnog sistema, u fibroblastima, i u neuronima perifernog nervnog sistema. Osim toga, -{5-HT2A}- iRNK izražavanje je primećeno u humanim monocitima.
Efekti Fiziološki procesi posredovani ovim receptorom su: CNS: neuronalna ekscitacija, bihevioralni efekti, učenje, anksioznost glatki mišići: kontrakcija (u gastrointestinalnom traktu & bronhijama) vazokonstrikcija / vazodilatacija trombociti: agregacija Aktivacija -{5-HT2A}- receptora sa -{DOI}- proizvodi superpotentne antiinflamatorne efekte u tkivima vezanim za kardiovaskularni sistem, kao i nekim drugim. Drugi -{5-HT2A}- agonisti kao što je LSD takođe imaju potentno antiinflamatorno dejstvo protiv TNF-alfa-indukovane inflamacije.
Ligandi Agonisti
Aktivacija -{5-HT2A}- receptora je neophodna za dejstvo „klasičnih“ psihodelika kao što su LSD, psilocin i meskalin, koji deluju kao puni ili parcijalni agonisti ovog receptora, i predstavljaju tri glavne klase -{5-HT2A}- agonista, ergolina, triptamina i fenetilamina, respektivno. Veoma velika familija derivata iz ove tri klase je razvijena, i njihovi odnosi strukture i aktivnosti su ekstenzivno istraženi. Za agoniste koji deluju na -{5-HT2A}- receptore locirane na apikalnim dendritima piramidalnih ćelija unutar regiona prefrontalnog korteksa se veruje da posreduje halucinogenu aktivnost.
Puni agonisti -{(R)-DOI}- -{N}--(2-hidroksibenzil)--{2C-I}- i njegov 2-metoksi-analog -{TCB-2}- -{Br-DFLY}-.
Parcijalni agonisti Metisergid, koji je srodan sa metilergonovinom, se koristi za lečenje migrene. On blokira -{5-HT2A}- i -{5-HT2C}- receptore. Atipični antipsihotik aripiprazol je isto tako slab parcijalni agonist.
Antagonisti Mada su ergot alkaloidi uglavnom nespecifični antagonisti -{5-HT}- receptora, nekoliko ergot derivata kao što je metergolin se vezuju preferentno za članove -{5-HT}-2 receptorske familije. Ketanserin, prototipski antagonist 5--{HT}-2 receptora potentno blokira 5--{HT}-2Areceptore, manje potentno blokira 5--{HT}-2C receptore, i nema uticaja na 5--{HT}-3 ili 5--{HT}-4 receptore ili bilo koji član 5--{HT}-1 receptorske familije. Otkriće ovakvog profila ketanserina je bila prekretnica u farmakologiji 5--{HT}-2 receptora. Mada ketanserin može da blokira 5--{HT}- indukovanu adheziju trombocita, on ne vrši svoje antihipertenzivno dejstvo putem 5--{HT}-2 receptora, nego je to posledica njegovog visokog afiniteta za alfa1 adrenergičke receptore. On takođe ima visok afinitet za -{H}-1 histaminergičke receptore. Jedinjenja koja su hemijski srodna sa ketanserinom kao što je ritanserin su selektivniji antagonisti -{5-HT2A}- receptor sa manjim afinitetom za alfa-adrenergičke receptore. Međutim, ritanserin, poput većine drugih -{5-HT2A}- antagonista, isto tako potentno inhibira -{5-HT2C}- receptore. Nefazodon deluje putem blokiranja post-sinaptičkog serotoninskog 2A receptora i u manjoj meri inhibiranjem pre-sinaptičkog serotonin i norepinefrin (noradrenalin) preuzimanja. Atipični antipsihotici kao što su klozapin, olanzapin, Kvetiapin, risperidon su relativno potentni -{5-HT2A}- antagonisti kao što su i neki od manje potentnih tipičnih antipsihotika starije generacije. Drugi antagonisti su -{MDL-100,907}- (prototip još jedne nove serije -{5-HT2A}- antagonista) i ciproheptadin. Pizotifen je neselektivni antagonist. 2-alkil-4-arol-tetrahidro-pirimido-azepini su tip selektivnih antagonista. -{AMDA}- i srodni derivati su još jedna familija selektivnih -{5-HT2A}- antagonista. Hidroksizin -{5-MeO-NBpBrT}-
Inverse agonists -{AC-90179}- - potentni i selektivni inverzni agonist -{5-HT2A}-, takođe -{5-HT2C}- antagonist. Nelotanserin (-{APD-125}-) - selektivni -{5-HT2A}- inverzni agonist razvijen za tretman insomnije. Za -{APD-125}- je pokazano u kliničkim ispitivanjima da je efektivan i dobro tolerisan, ali je dalji razvoj zaustavljen 2008 zato što supstanca zadovoljile kriterijume ispitivanja.-{APD125 for Insomnia }- Eplivanserin (Sanofi Aventis), pilula za spavanje koja je dospela do ispitivanja faze II, ali je aplikacija za odobrenje povučena. On deluje kao selektivni 5-HT2A inverzni agonist. Pimavanserin (-{ACP-103}-) - selektivniji nego -{AC-90179}-, oralno aktivan, antipsihotik -{in vivo}-. On je u kliničkim ispitivanjima. Volinanserin
Primeri
Agonisti Antagonisti α-metil-5--{HT}- AMT DMT LSD meskalin psilocin -{TCB-2}- ciproheptadin ketanserin mirtazapin nefazodon pizotifen trazodon atipični antipsihotici
Vidi još -{5-HT}- receptor
Reference
Literatura
Spoljašnje veze
Категорија:Г протеин спрегнути рецептори Категорија:Биологија хиперкинетичког поремећаја Категорија:Биологија биполарног поремећаја