Prerani pubertet (akronim PP) je pojava sekundarnih polnih karakteristika kod devojčica uzrasta ispod osam godina, i kod dečaka uzrasta ispod devet godina. Postoje dve osnovne grupe preranog puberteta: gonadotropin-zavisni oblik (pravi, centralni prerani pubertet) i gonadotropin-nezavisni oblik (lažni periferni prerani pubertet)..Zdravković, D.S. (2001) Klinička pedijatrijska endokrinologija. Beograd: Zavod za udžbenike i nastavna sredstva Rani početak puberteta može prouzrokovati nekoliko problema poput niske konačne visine i emocionalne poremećaje kod neke dece. Najvažniji kriterijum u donošenju odluke o uvođenju terapije je progresija pubertetskog razvoja.Kolin, B., i dr. (1999) Combined use of growth hormone and gonadotropin-releasing hormone analogues in precocious puberty: The national cooperative growth study experience. u: Pediatrics, Elk Grove Village, IL: American Academy of Pediatrics
Opšta razmatranja o pubertetu Pubertet je period razvoja deteta u kojem se dovršava rast, a polnim sazrevanjem stiče sposobnost za reprodukciju. Karakteriše se intenzivnijim rastom i razvojem polnih organa i sekundarnih polnih karakteristika. Započinje pulsatilnom sekrecijom otpuštajućeg hormona za gonadotropine (GnRH-gonadotropin releasing hormone) koji pokreće hipotalamus, hipofizu, gonade (High harmonic generation (HHG)).Lee PA. Puberty and its disorders. U: Lifshitz F. ur. . Primarni mehanizam koji pokreće celokup proces i nadalje je nepoznat.
Pubertetski razvoj određuje se nivoima po Taneru. U djevojčica pubertet započinje porastom grudi (II nivo razvoja po Taneru), a u dečaka porastom testisa (II nivo razvoja po Taneru ako je volumen testisa veći od 4 ml, odnosno dužina testisa veći od 25 mm.
Podaci iz literature sedamdesetih godina 20. veka ukazuju da 95% dece ulazi u pubertet u uzrastu od 8 do 13 godina devojčica, te 9,5 i 13,5 godina u dečaka. Prema novijim podacima sakupljenim prvenstveno u Sjedinjenim Američkim Državama pubertet započinje ranije, i to naročito u djevojčica afroameričke i hispanoameričke populacije. Iako je i u Evropi učen nešto raniji početak puberteta kao i u dece koja su procesom usvajanja prešla iz nerazvijenih u razvijene zemlje zapada, pubertet je definisan preuranjenim ukoliko u devojčica započinje pre 8, a u dečaka pre 9. godine života. Ukoliko pubertet započne između 8. i 10. godine u devojčica, ili između 9. i 11. godine u dečaka, radi se o ranom ali ne i preuranjenom pubertetu.:S3-8
Oblici i etiologija Prerani pubertet najčešće nastaje kao: pravi preuranjeni pubertet i gonadotropin nezavisni nepotpuni pubertet Pravi preuranjeni pubertet (skraćeno CPP) Ranom aktivacijom visokog nivoa hormona nastaje centralni, gonadotropno zavistan, potpuni ili pravi preuranjenom pubertet (CPP) koji je uvek izoseksualan.
U oko 50% dečaka i 92% devojčica i oko 50% dečaka pravi preuranjeni pubertet je idiopatski. Kod ovog oblika radi se o potpuno zdravaoj deci kod koje je iz nepoznatih razloga preuranjeo započeo polni razvoj. U anamnezi mogu postojati podaci o preranom pubertetu kod roditelja, usvajanju, ili je uzrok poremećaja oštećenje mozga.
Hamartom hipotalamusa sadrži neurone koji samostalno izlučuju GnRH što pokreće pubertet. Tumori poput glioma, astrocitoma, ependimoma, pinealoma i germinoma (koji izlučuje human horionski gonadotropin (skraćeno hCG)), pokreću pubertet ali su često praćeni i neurološkim znacima poput glavobolje, poremećaja vida i kognitivnih funkcija. Kongenitalne malformacije centralnog nervnog sistema) poput hidrocefalusa, supraselarne arahnoidalne ciste, mijelomeningokele takođe mogu prerano pokrenuti pubertet. Iso dejstvo mogu imati i stečena oštećenja poput traume, infekcije, zračenja i perinatalna asfiksija.
Sve preciznija dijagnostika u 21. veku ukazuje i na mutacije gena odgovornih za pokretanje pravog preuranjenog puberteta, kao npr. mutacija gena za KISS 1 peptid koji ima ulogu u aktivaciji gonadalne osovine.
Gonadotropin nezavisni nepotpuni pubertet (skraćeno PPP) Ukoliko polni hormoni (koji mogu biti endogenog, gonadalnog ili ekstragonadalnog porekla, ali i egzogeni) pokrenu fizičke promene u organizmu tada nastaje periferni, gonadotropin nezavisni nepotpuni ili lažni preuranjeni pubertet (PPP). On može biti izo ili heteroseksualan.
Etiološki gonadotropin nezavisni nepotpuni pubertet deli se na: stečeni i kongenitalni oblik.
Stečeni oblik Ovaj oblik je posledica izloženosti organizma dejstvu endogenim ili egzogenim polnim hormonima. Najčešće radi se o gonadalnim (tumori granuloza ćelija jajnika i tumori Leydigovih ćelija testisa) ili adrenalnim tumorima koji izlučuju polne hormone.
Tumori embrionalnih ćelija izlučuju hCG koji vežući se za receptor za luteinizirajući hormon (LH) na Leydigovim ćelijama testisa pokreću sekreciju testosterona.
Kongenitalni oblik Najčešći oblik kongenitalnog gonadotropin nezavisnog nepotpunog puberteta je kongenitalna adrenalna hiperplazija (KAH) u kojoj zbog poremećaja u sintezi kortizola nastaje prekomerna sekrecija androgena što rezultuje pojavom sekundarnih polnih osobina, izoseksualnih kod dečaka, a heteroseksualnih kod devojčica.
Ređi oblik kongenitalnog kongenitalnog gonadotropin nezavisnog nepotpunog pubertetaje McCune–Albright sindrom koji se karakteriše klasičnim trijasom simptoma: preuranjeni pubertet, mrljama na koži boje bijele kafe i policističnom fibroznom displazijom kosti. Posljedica je aktivirajuće mutacije GNAS gena odgovornog za α Gs protein koji reguliše unutarćelijsko stvaranje cikličkog AMP. Aktivacija G proteina dovodi do autonomne funkcije i razvoja veće, jednostrane ovarijalne ciste koja izlučuje estrogene. Nestanak ciste i pad nivoa estrogena uzrok je iznenadnom, bezbolnom vaginalnom krvarenju što može biti praćeno i povećanjem grudi.
Klinička slika oblikom i težinom može biti vrlo različita, tako da osim preranog puberteta uključuje hiperfunkciju drugih endokrinih žlezda poput hipertireoze, akromegalije, Cushingovog sindroma.
Drugi ređi oblik kongenitalnog gonadotropin nezavisnog nepotpunog pubertet je porodični prerani pubertet vezan uz muški pol ili testotoksikoza (heterozigotnoj aktivirajućoj mutaciji LH receptora koja se prenosi autozomno dominantno ili je posledica sveže mutacije). Žene su asimptomatske jer je za ovarijalnu steroidogenezu potrebna i funkcija folikulostimulirajućeg hormona (FSH). Uz primarnu hipotireozu prerani pubertet je posledica djelovanja tireotopnog hormona (TSH) na gonadotropne receptore. Porast grudi neretko je praćen i galaktorejom, a terapija L tiroksinom dovodi do pada nivoa pituitarnih hormona, i regresije puberteta.
Kod dece sa gonadotropin nezavisnim nepotpunim pubertetom zbog dugotrajne izloženosti delovanju polnih hormona ili nakon uspešne uzročne terapije često se razvija i sekundarni pravi preuranjeni pubertet. Uspešna terapija dovodi do prekida mehanizma negativne povratne sprege koji je blokirao gonadotropnu osovinu. Ovom pubertetu podložna su deca kod koje je na početku bolesti koštana starost uznapredovala, dečaci stariji od 12 godina, djevojčice starije od 10 godina. Sumnju na ovoaj oblik izaziva porast grudi kod devojčica odnosno testisa kod dečaka nakon uspešne terapije a dijagnozu potvrđuje porast luteinizirajućeg hormona (LH).
Benigne varijante preuranjenog polnog razvoja Prematurne telarhe - izolovani porast grudi javlja se u dva perioda. Najčešće u prve dve godine života kada je povećanje grudi prisutno još od rođenja i posledica je pojačane aktivnosti jajnika tokom perioda dojenja. Promene spontano regrediraju do 24 meseca života. Drugo razdoblje njihove učestale pojave je u periodu života nakon šeste godine šeste godine, kada kao i u normalnom pubertetu porast može biti asimetričan i jednostran.
Posledice su: prolazne pojačane sekrecije steroida jajnika ili pojačane osjetljivosti receptora na nizak nivo estrogena.
Ukoliko razvoj grudi nije praćen drugim znacima puberteta potrebno je pažljivo pratiti progresiju sekundarnih polnih osobina narednih meseci, i prema kliničkom toku doneti odluku o dijagnostičkoj obradi. Visina, koštane starosti i nivo estrogena mogu biti normalni ili tek nešto iznad očekivanog za uzrast. Kod oko 14% devojčica stanje prematurnih telarhi progredira u CPP dok kod ostalih nastaje tek minimalna progresija do uzrasta uobičajenog za početak puberteta.
Bez hormonalnog dokaza razvoj grudi II stadijuma po Taneru ne treba interpretirati kao pubertet, posebno ne kao preuranjeni oblik.
Dijagnoza Dijagnoza se zasniva na anamnezi i kliničkom statusu, određivanju koštane starosti, hormonalnoj obradi, ultrazvučnim pregledima i radiološkoj obradi. Dijagnostička metoda Opis metode Anamneza i klinički status Podaci iz anamneze ukazuju na početak puberteta kod roditelja, braće i sestara, i kada su se u deteta pojavile prve sekundarne polne osobine i kako napreduju. Važno je isključiti znake disfunkcije SŽS poput glavobolje, poremećaja vida ili konvulzije. Visok rast, i ubrzanje rasta uvek upućuju na progresivni prerani pubertet, a može i prethoditi pojavi puberteta. Stepen pubertetskog razvoja procjenjuje se po Tanneru, pri čemu treba voditi računa da se kod gojaznih devojčica masno tkivo ne zameni žlezdanim. Ukoliko se pubična dlakavost javi izolovano može biti posledica bolesti nadbubrežne žlijezde, prematurnih pubarhi ili izloženosti androgenima. Procjena volumena testisa može uputiti na etiologiju puberteta. U pravom preuranjenom pubertetu testisi rastu kao i u normalnom pubertetu, dok u većini PPP ostaju mali. Izuzetak je gonadotropin nezavisni nepotpuni pubertet uzrokovani procesima u samom testisu. Hiperpigmentacije po koži mogu ukazivati na neurofibromatozu ili McCune Albrightov sindrom. Detaljnija obrada preporučuje se kod svih dečaka sa znacima preranog puberteta i kod djevojčica sa telarha (izolovan jednostrani ili obostrani porast žlezdanog tkiva dojki kod devojčica) - III stepena po Tanneru ili II stepena uz još jedan znak poput ubrzanog rasta ili znakova disfunkcije SŽS ili perifernog preranog puberteta. Određivanje koštane starosti Određivanje koštane starosti vrši se upoređivanjem RTG snimka leve šake i metakarpalnih kostiju sa slikama iz atlasa Greulicha i Pylea. Zbog pojačanog uticaja polnih hormona, primarno estradiola u oba pola, na epifiznu ploču rasta koštana starost je naprednija od hronološke i obično je veća za 2 godine. Koristeći Bayley-Pinneau metodu iz trenutne visine i koštane starosti može se proceniti konačna visina. Kako procena nije precizna, jer je u rasponu ± 6 cm, kod preranog puberteta precjenjuje se samo konačna visina.Bar A, Linder B, Sobel EH, Saenger P, DiMartino- Nardi J. Bayley-Pinneau method of hight predicti- on in girls with central precocious puberty: Hormonalni status Ključni značaj za dijagnozu preranog puberteta ima određivanje gonadotropina. Daje mogućnost razlikovanja centralnog od perifernog preranog puberteta. Danas se smatra jednokratno određivanje LH najboljim izborom za pravi preuranjeni pubertet. Nivo LH manji od 0,1 IU/l smatra se predpubertetskim dok je nivo veći od 0,3 IU/l pubertetski. U nemogućnosti određivanja LH tako osjetljivim metodama zlatni standard ostaje odgovor LH i FSH Pojedinačno određivanje FSH ne doprinosi razlikovanju puberteta od predpuberteta ali odnos LH/FSH nakon stimulacije s GnRH iznad 1 upućuje na pravi preuranjeni pubertet. Razina polnih hormona određuje se ujutro, metodama koje imaju mogućnost detekcije predpubertetskih vrednosti. Određivanje u jutarnjim časovima bitno je, jer na početku puberteta pojačana sekrecija LH počinje tokom, što daje maksimalnu vrednost polnih hormona ujutro. Kod većine dečaka sa znacima puberteta jutarnji nivo testosterona biće u pubertetskom rasponu. Kod devojčica nivo estradiola je promenljiv što otežava dijagnostiku preranog puberteta. Vrlo visok nivo estradiola (veći od 100 pg/ml, 367 pmol/l) ukazuje na cistu jajnika ili tumor (6).