Frontotemporalna lobarna degeneracija (skraćeno FTLD) je naziv za kliničku sliku (sindrom) koji obuhvata skup različitih neurodegenerativnih bolesti koje zahvataju čeone i slepoočne režnjeve mozga, sa primarnim obeležjima poput poremećenog ponašanja i poteškoća u jezičkim sposobnostima. Ona je neuropatološki supstrat većine frontotemporalnih demencija, koja se javlja kod bolesnika do 65. godine života, čineći time tok bolesti posebno teškim koji ostavlja osobu bez osnovnih ljudskih karakteristika, često u vrhuncu njihovog života.

Kod oko polovine obolelih u njenoj osnovi se nalazi nasledna bolest, koja se povezuje najčešće sa mutacijom MAPT gena (koji ima dve haplogrupe, H1 i H2, u kojima se gen pojavljuje u obrnutim orijentacijama. Haplogroup H2 je uobičajena samo u Evropi i kod ljudi evropskog porekla. Dok je haplogrupa H1 povezana sa povećanom verovatnoćom određenih demencija, kao što je Alchajmerova bolest).

Po učestalosti druga je vrsta demencije uz Alchajmerovu bolest, od koje se razlikuje po tome što amnestički sindrom nije dominantan u ranijim stadijumima bolesti.

Bolest obuhvata spektar klinički, patološki i genetski raznličitih neurodegenerativnih poremećaja mozga, kod kojih se u zavisnosti od anatomske raspodele patoloških promena može razlikovati više kliničkih sindroma: bihevioralna (frontalna) varijanta FTLD-a, progresivna nefluentna afazija, semantička demencija i dr.

Najvažniji tip frontotemporalne lobarne degeneracije naziva se frontotemporalna lobarna degeneracija — tau (skraćeno FTLD — tau), imajući u vidu da se kod tog tipa bolesti (sa nekoliko različitih podtipova tauopatija) u neuronima i glija ćelijama talože patološki tau proteini povezani sa mikrotubulama (MAP).

Ovom bolešću zbog koje se veliki broj pacijenata javlja za pomoć tek onda kada bolest uzme maha, u narednim decenijama počeće da liči na epidemiju, jer su pogođeni ne samo bolesnici već i bližnji obolelih čiji život postaje pakao, a prave strategije kako da im se pomogne još uvek nema.

Epidemiologija Morbiditet Prevalencija frontotemporalne lobarne degeneracije varira između 2,7/100.000 u Holandiji,Rosso SM, Donker Kaat L, Baks T et al. (2003) Frontotemporal dementia in the Netherlands: patient characteristics and prevalence estimates from a population-based study. Brain 126:2016– 22 i 15,1/100.000 u Ujedinjenom Kraljevstvu.Ratnavalli E, Brayne C, Dawson K et al. (2002) The prevalence of frontotemporal dementia. Neurology 58:1615–21. Iako su obdukcije na pacijentima koji su bolovali od demencije pokazale da se u 5% slučajeva radilo o frontotemporalneoj lobarnoj degeneraciji,Baker E (2008) Chronic toxic encephalopathy caused by occupational solvent exposure. Annals of Neurology 63:545-7.Brunnstrom H, Gustafson L, Passant U et al. (2009) Prevalence of dementia subtypes: a 30-year retrospective survey of neuropathological reports. Arch Gerontol Geriatr 49:146–149. smatra se da je učestalost bolesti veća iz razloga što su sprovedene studije prethodile, danas modernim molekularnim tehnikama koje se s početka 21. veka koriste za dijagnozu frontotemporalne lobarne degeneracije. Mortalitet Srednje preživljavanje kod obolelih od frontotemporalne lobarne degeneracije iznosi 6 do 11 godina, od početka simptoma, i 3 do 4 godine od postavljanja dijagnoze.Rascovsky K, Salmon DP, Lipton AM et al. (2005) Rate of progression differs in frontotemporal dementia and Alzheimer disease. Neurology 65:397–403.Kertesz A, Blair M, McMonagle P et al. (2007) The diagnosis and course of frontotemporaldementia. Alzheimer Dis Assoc Disord 21:155–63. Različiti klinički oblici bolesti takođe pokazuju i razlike u dužini preživljena, pa tako: oblici koji zahvataju motorne neurone imaju najkraće srednje preživljenje koje iznosi 1,2 do 1,4 godine od postavljanja dijagnoze, bihevioralni oblik je povezan sa srednjim preživljavanjem koji u proseku iznosi 8,7 godina od početka simptoma, dok, semantička demencija pokazuje najduže srednje preživljenje koje je od 11,9 godina. U zaključku — preživljenje frontotemporalne lobarne degeneracije je kraće, a kognitivno i funkcionalno opadanje je brže nego u Alchajmerovoj bolesti.Roberson ED, Hesse JH, Rose KD et al. (2005) Frontotemporal dementia progresses to death faster than Alzheimer disease. Neurology 65:719–25.Rascovsky K, Salmon DP, Lipton AM et al. (2005) Rate of progression differs in frontotemporaldementia and Alzheimer disease. Neurology 65:397–403 Starosne razlike Iako se bolest tipično pojavljuje u šestoj deceniji, simptomi se mogu javiti u širokom rasponu od tridesetih pa do šezdesetih godina života s time da pacijenti u dobi od 65 godina čine čak 20-25% svih slučajeva frontotemporalne lobarne degeneracije.Hodges JR, Davies R, Xuereb J et al.(2003) Survival in frontotemporal dementia. Neurology 61:349–54.

Epidemiološki podaci ukazuju da je frontotemporalna lobarna degeneracija čest uzrok presenilnih demencija s prevalencijom koja prati Alchajmerovu bolest. . Polne razlike Distribucija frontotemporalne lobarne degeneracije po polu varira u različitim kliničkim sindromima, pa se tako uočava veća zastupljenost bihevioralne varijante i semantičke demencije kod muškog pola, dok žene češće boluju od primarne progresivne afazije.Johnson JK, Diehl J, Mendez MF et al.(2005) Frontotemporal lobar degeneration: demographic characteristics of 353 patients. Arch Neurol 62:925–30. Etiopatogeneza Frontotemporalna lobarna degeneracija (FTLD) je četvrta grupa demencija po učestalosti sa prevalencijom od 3 do 10%, i jedna od najčešćih presenilnih demencija, s početkom simptoma u 45. do 65. godini života, kada je prevalencija 15 do 22 na 100.000 stanovnika.

U 30-60% oboljelih nalazi se nasledna podloga, što se najčešće povezuje s mutacijom MAPT (engl. Microtubule Associated Protein Tau) gena na hromozomu 17,Sjogren M, Andersen C (2006) Frontotemporal dementia-- a brief review. Mech Ageing 127:180- 7. ili je kod sporadičnih formi nepoznata etiologija.

Frontotemporalna lobarna degeneracija obuhvata spektar klinički, patološki i genetski raznolikih neurodegenerativnih poremećaja frontalnog (čeonog) i temporalnog (slepoočnog) režnja.

Histopatologija 250px|мини|Tau-pozitivni oblik FTLD, koji pokazuje citoplazmatske hiperfosforilisane tau inkluzije u neuronima (Pickova telešca) i razgranate astroglijalne nastavke Postmortalno se kod bolesnika sa frontotemporalnom lobarnom degeneracijom uočava atrofija frontalnih i temporalnih režnjeva, sa poštedom zadnjih režnjeva i u kasnijim stadijumima bolesti.

Mikroskopski se uočava gubitak piramidnih neurona i mikrovakuolarna degeneracija slojeva II i III frontalnog i temporalnog režnja praćena različitim stepenima glioze. Donji delovi bele moždane mase pokazuju gubitak aksona, demijelinizaciju i gliozu.Dickson DW (1999) Neuropathologic differentiation of progressive supranuclear palsy and corticobasal degeneration. J Neurol 246:II6–5.Cairns NJ, Bigio EH, Mackenzie IR et al. (2007) Neuropathologic diagnostic and nosologic criteria for frontotemporal lobar degeneration: consensus of the Consortium for Frontotemporal Lobar Degeneration. Acta Neuropathol 114:5–22.

Bolesnici sa frontotemporalno lobarnom degeneracija i sa njom povezanim bolestima motoneurona pokazuju još obimniji gubitak gornjih i donjih motoneurona i degeneraciju kortikospinalnog puta.McKhann GM, Albert MS, Grossman M et al. (2001) Clinical and pathological diagnosis of frontotemporal dementia: report of the Work Group on Frontotemporal Dementia and Pick’s Disease. Arch Neurol 58:1803–9. Većina frontotemporalno lobarnom degeneracijom izazvanih sindroma se može svrstati u dve velike kategorije, zasnovane na prisutnosti ili odsutnosti specifičnih inkluzijskih tjlešaca:

frontotemporalna lobarna degeneracija sa tau inkluzijama (FTLD-TAU) i frontotemporalna lobarna degeneracija sa tau-negativnim, ubikvitin-pozitivnim i TDP-43-pozitivnim inkluzijama. Manji broj slučajeva (5—10%) je tau i TDP-43 negativan. Kod većine tih slučajeva utvrđena je prisutnost engl. RNA-binding proteina fused in sarcoma (FUS) od kojih su građena inkluzijska telešeca.Piguet O, Hornberger M, Mioshi E, Hodges JR (2011). Behavioural-variant frontoemporal dementia: diagnosis, clinical staging, and managment. Lancet Neurol 10: 162-172

Genetika Kod frontotemporalne lobarne degeneracije u oko 40% slučajeva ustanovljena je porodična sklonost, koja se kod 10% nasleđuje autozomno dominantno.Goldman JS, Farmer JM, Wood EM et al. (2005) Comparison of family histories in FTLDsubtypes and related tauopathies. Neurology 65:1817–9. U tom smislu tokom dijagnostike, u porodičnoj anamnezi treba obratiti pažnju na postojanje frontotemporalne lobarne degeneracija i amiotrofične lateralne skleroze (skraćeno ALS), kao i na postojanje psihijatrijskih bolesti srednje i starije životne dobi, Alchajmerove bolesti i parkinsonizma, imajući pri tome u vidu da se frontotemporalna lobarna degeneracija često može zameni sa njima. Porodično se najčešće nasleđuje bihevioralna (frontalna) varijanta frontotemporalne lobarne degeneracije (skraćeno bvFTLD) i frontotemporalna lobarna degeneracija — amiotrofična lateralna skleroza (skraćeno FTLD-ALS), a najmanje semantička demencija (skraćeno SD).

Prvi gen povezan sa frontotemporalnom lobarnom degeneracijom bio je MAPT (protein tau povezan s mikrotubulima) gen na 17q21-22, povezan sa FTDP-17 i sa tau pozitivnom histologijom. Kasnije je otkriven i PGRN gen povezan sa FTDP-17 negativnom tau histologijom.Wilhelmsen K, Lynch T, Pavlou E, et al. (1994) Localization of disinhibition-dementiaparkinsonism-amyotrophy complex to 17q21–22. Am J Hum Genet 6:1159–65. Do danas je otkriveno preko 40 mutacija MAPT gena i oko 70 mutacija PGRN gena koje su odgovorne za većinu oblika porodične frontotemporalne lobarne degeneracije. Klinički oblici 250px|мини|Neuropatološka analiza tkiva mozga bolesnika sa FTLD-TDP. Ubikuitin imunohistohemija u slučajevima porodičnog FTLD-TDP pokazuje oboljenje (a) neurita i neuronskih citoplazmatskih incluzija u površinskom cerebralnom neokorteksu, (b) neuronske citoplazemske incluzije u ćelijama granuloma hipokampalnog dentata, i (c) neuronske intranuklearne incluzije u cerebralnom neokorteksu) U zavisnosti od anatomske raspodele patoloških promena može se razlikovati više kliničkih sindroma: Bihevioralna (frontalna) varijanta frontotemporalne lobarne degeneracije (engl. behavioural-variant (frontal-variant) frontotemporal lobar degeneration (bvFTLD ili fvFTLD) — povezana predominantno sa simetričnom degeneracijom korteksa frontalnog režnja i karakterističnim promenama u ličnom ponašanju; Semantička demencija (engl. semantic dementia (SD) koja je povezana sa asimetričnom selektivnom, kortikalnom atrofijom i hipometabolizmom prednjeg i donjeg dela temporalnog režnja (češće levog), i ispoljava se tečnim govorom, očuvanom produkcijom govora, senzoričnom afazijom i gubitkom semantičkog pamćenja; Progresivna nefluentna afazija (engl. progressive nonfluent aphasia – (PNFA) — povezana je sa asimetričnim promenama samo dominantne hemisfere, i karakteriše je izolovani poremećaj produkcije govora; Frontotemporalna lobarna degeneracija sa bolešću motoneurona; Hereditarna frontotemporalna lobarna degeneracija sa parkinsonizmom povezana sa hromozomom 17q21.1 (FTDP-17, engl. FTLD with parkinsonism linked to chromosome 17) — karakterističnim promenama ponašanja, kognitivnim propadanjem i ekstrapiramidnim fenomenima; Kortikobazalna degeneracija (engl. corticobasal degeneration - CBD) — označena unilateralnom apraksijom i rigidnošću udova i trupa, distonijom, posturalnom nestabilnošću, mioklonusom, supranuklearnom paralizom pogleda, afazijom i psihičkim i kognitivnim poteškoćama.

Preklapanje kliničkih sindroma