Сандхофова болест или ГМ2 ганглиозидоза тип II (акроним СБ) и његове варијанте су редак наследни поремећај који прогресивно уништава нервне ћелије ( неуроне ) у мозгу и кичменој мождини (централни нервни систем). Уузрокована је дефектима у HEXB гену, који кодира бета подјединицу HEX А и подјединице HEX B.Ово стање је класификовано је у три главна типа на основу узраста у којем се први пут појављују знаци и симптоми: инфантилно, малолетно и одрасло.
Ово стање се наслеђује аутозомно рецесивно, што значи да обе копије гена у свакој ћелији имају варијанте. Родитељи појединца са аутозомно рецесивним стањем носе по једну копију измењеног гена, али обично не показују знаке и симптоме стања.
У Сандхофовој болести, одсуство или недостатак HEX А изазива дефектну лизозомску деградацију и акумулацију секундарних лизозома. Одсуство или недостатак HEX B изазива дефектну деградацију неутралних супстрата и дерматан сулфата, што доводи до акумулације глобозида у серуму, слезини, јетри, лимфним чворовима, плућима, бубрезима и еритроцитима.
Сандхофова болест је тешки облик Теј-Саксове болести, чија је инциденција била посебно висока код људи источноевропског и ашкенаског јеврејског порекла, али Сандхофова болест није ограничена ни на једну етничку групу.
Сваки родитељ мора носити дефектни ген и пренети га детету. Појединци који носе само једну копију мутираног гена обично не показују знаке и симптоме поремећаја. Поремећај се обично јавља у доби од 6 месеци. Симптоми могу укључивати: прогресивно погоршање нервног система.
Инфантилни облик Сандхоффове болести је најчешћи и најтежи облик и постаје очигледан у детињству. Деца са овим поремећајем обично изгледају нормално до узраста од 3 до 6 месеци, када се њихов развој успорава и мишићи који се користе за кретање слабе. Погођена беба губе моторичке вештине као што су превртање, седење и пузање. Такође развијају претерану реакцију запрепашћења на гласне звукове. Како болест напредује, деца са Сандхофовом болешћу доживљавају нападе, губитак вида и слуха и интелектуалну онеспособљеност. За овај поремећај карактеристична је абнормалност ока која се зове трешња-црвена мрља, која се може идентификовати прегледом ока. Нека погођена деца такође имају карактеристичне црте лица, увећане органе (органомегалију) или абнормалности костију.
Јувенилни и одрасли облици Сандхофове болести су веома ретки. Знаци и симптоми су обично блажи од оних који се примећују код инфантилног облика, иако се веома разликују. Јувенилни облик може почети између 2 и 10 година.. Review. Citation on PubMed Карактеристичне особине укључују потешкоће у говору, губитак когнитивних функција (деменција), нападе и губитак координације мишића (атаксија). Сандхоффову болест одраслих карактеришу проблеми са кретањем и психијатријски проблеми.
Називи Сандхофова болест — ГМ2 ганглиозидоза тип II — Недостатак хексосаминидаза А и Б — Г М2 ганглиозидоза, О варијанта — Недостатак бета-хексосаминидазе-бета-подјединица — Sandhoff-Jatzkewitz-Pilz-ова болест — Тотални недостатак хексосаминидазе.
Историја Болест и њене варијанте су Сандхоф и његови сарадници првобитно описали 1968. и 1971. године (која је по Сандхову добила назив) као поремећај узрокован дефектима у ХЕКСБ гену, који кодира бета подјединицу HEX А и подјединицу HEX B.
Епидемиологија Сандхофова болест је редак поремећај; његова учесталост варира међу популацијама. Чешће је код креолске популације у северној Аргентини; мећу Метисима у Саскачевану, Канада; и људима пореклом из Либана.
Према подацима из литературе у једном случају, црни мушкарац је имао 20-24% нормалне активности ензима у крви, али мање од 2% у јетри. Три случаја су пријављена код појединаца из северног Саскачевана, 7 код особа из Либана и 36 код Креола из Аргентине.
Етиологија Сандхофова болест је узрокована варијантама (такође познатим као мутације) у HEXB гену. HEXB ген даје упутства за изградњу протеина који је део два критична ензима у нервном систему, бета-хексосаминидазе А и бета-хексосаминидазе Б. Ови ензими се налазе у лизозомима , који су структуре у ћелијама које разграђују токсичне супстанце и делују као рециклажни центри. Унутар лизозома, ова два ензима разграђују масне супстанце, сложене шећере и молекуле који су повезани са шећерима. Конкретно, бета-хексосаминидаза А помаже у разградњи масне супстанце зване ГМ2 ганглиозид. центар|мини|381x381пиксел|HEXB ген се налази на дугом (q) краку хромозома 5 на позицији 13. Варијанте у HEXB гену ремете активност бета-хексосаминидазе А и бета-хексосаминидазе Б, што спречава ове ензиме да разбију одређене молекуле, укључујући ГМ2 ганглиозид. Као резултат, ова једињења се могу акумулирати до токсичних нивоа, посебно у неуронима мозга и кичмене мождине. Конкретно, накупљање ГМ2 ганглиозида доводи до прогресивног уништавања ових неурона, што узрокује многе знаке и симптоме Сандхофове болести. Озбиљност несташице (дефицит) ензима бета-хексосаминидазе А и Б обично одређује старост у којој се појаве и облик Сандхофове болести која се развија.
Пошто Сандхофова болест нарушава функцију лизозомалних ензима и укључује накупљање ГМ2 ганглиозида, ово стање се понекад назива поремећај лизозомалног складиштења или ГМ2-ганглиозидоза.
Сандхофова болест је једно од три стања узрокована нагомилавањем ГМ2 ганглиозида. Друга два стања се зову Теј-Саксова болест и АБ варијанта ГМ2 ганглиозидозе, које су узроковане неким варијантама у другим генима.
Патогенеза Пошто пацијенти такође немају или имају дефектну Хек А активност, они показују симптоме Теј-Саксове болести и промене физичких и висцералних органа. За разлику од Теј-Саксове болести, већина, ако не и сви, случајеви се јављају код особа које нису ашкенаског јеврејског порекла. Пацијенти имају нивое ензима који су 5% нормалног нивоа.
Као и код Теј-Саксове болести, пацијенти развијају мишићну слабост током првих 6 месеци живота, са реакцијом запрепашћења, слепилом, трешњавоцрвеним мрљама, макроцефалијом и прогресивним менталним и моторичким погоршањем. Можда имају лице налик лутки. Неуролошки симптоми могу укључивати органомегалију, скелетне абнормалности и/или олигосахаридурију. Смрт се обично јавља у доби од 4 године.
У једном случају, знаци захватања срца претходили су симптомима поремећаја нервног система. Пансистолни шум и кардиомегалија пронађени су у доби од 3 месеца, а неуролошко погоршање се догодило са 8 месеци. За разлику од пацијената са Теј-Саксове болести, они са Сандхововом болести могу имати грубо лице, макроглосију, мегалоенцефалију, кардиомегалију, хепатоспленомегалију и висок лумбални гибус.
Ретки јувенилни облик СД може бити резултат одсуства нормалних нивоа Хек А, али повећања нивоа HEX B Почетак је у доби од 2-10 година. Пацијенти имају полако напредујућу спиноцеребеларну болест са захваћеношћу моторних неурона, дизартријом, губитком мишића, фасцикулацијама, пирамидалном дисфункцијом и пегама макуларне трешње. Узорак ректалне биопсије показао је МЦБ у субмукозним ганглионским ћелијама. Неуропатија и ментални поремећаји су чешћи код јувенилног облика Сандховове болести него код малолетничког Теј-Саксове болести.
Сандховова болест код одраслих (< 10% нормалне активности ензима) може почети у адолесценцији са споро напредујућом болешћу моторних неурона. Чини се да мутације ометају правилно формирање димера.
Генетика Генетика болести је следећа: Један ген, аутозомно рецесиван Ген и хромозомска локација - HEXB на појасу 5q13 Генски производ HEXB - Бета подјединица HEX B и подјединица HEX B Ген је дугачак 40-45 кб и, као и ХЕКСА, кодирајући регион се састоји од 14 егзона. Два гена, HEXА и HEXB, деле приближно 55% хомологије на нивоу нуклеотида и аминокиселина. Амино киселина Арг 211 б ланца је есенцијални остатак у активном месту HEXB; одговара Арг 178 у активном месту α ланца. Глн 355 је есенцијални остатак на месту везивања супстрата β ланца. Одсуство бета подјединица доводи до повећане полимеризације алфа јединица да би се формирао HEX S
+Неке мутације у ХЕКСБ гену*HEXB мутацијаУчесталост у носиоцимаТипБрисање од 16 кб (5' крај на IVS5, пријављено као брисање од 50 кб од стране неких истраживача)30% Француза или Француза КанађанаСве врсте СДБрисање од 50 кб (5' крај на IVS6)...ИнфантилноДел76А мутација померања оквира, егзон 184% подтипа, грчко-кипарски маронитИнфантилноS62L, exon 1 и једињење са делимичним брисањем...ИнфантилноIVS2+1G>AРегија Кордоба у Аргентини у мешовитим креолским, шпанским и домородачким народимаИнфантилноIVS8+5G>C мутација на месту спајањагрчко-кипарскиИнфантилноP417L, exon 11Јапанци, Италијани, Француски КанађаниМалолетни и неки инфантилни (у комбинацији са С255Р)Y456S, exon 11...Јувениле у сложеном хетерозиготу -26IVS12 24-bp уметање ...Париз**, малолетна или асимптоматска, последње вероватно због друге мутације-16IVS13 18-bp инсерција, мутација на месту спајања ФранцускиПариз**, малолетни до асимптоматскиP417L, exon 11, и 16/50-kb и делеционо једињење од 16/50-kbјапански, италијански, француско канадскиАдултниP504S, 16/50-kb једињење за брисање...АдултR505Q, exon 13 и делеционо једињење од 16/50-kb (непостојано на топлоту)...АдултниR533H, exon 13јапанскиОдрасли (у споју са ИВС2+1Г>А)Напомене:
* Од 31 мутације, приближно 65% је изазвало акутни СД, приближно 17% је изазвало субакутни СД, приближно 13% је изазвало хроничну СД, а приближно 4% је изазвало бенигни СД. Од мутација, 42% су биле погрешне или бесмислене мутације.
** Хек А плус/Хек Б минус се првобитно звао Хекосаминидасе Парис. Такође погледајте Менделијско наслеђе код човека (ОМИМ) и базу података о мутацији људских гена, ХЕКСБ .
Клиничка слика Знаци и симптоми могу почети у детињству, адолесценцији или одраслом добу и обично су блажи од оних који се виде код инфантилног облика Сандхофове болести. Као и у инфантилном облику, утичу на менталне способности и координацију. Карактеристичне промене укључују:
слабост мишића,
губитак мишићне координације (атаксија)
разне проблеме са кретањем,
проблеме са говором и
менталне болести.
Ови знаци и симптоми се веома разликују међу људима са касним облицима Сандхофове болести
Дијагноза Сандхофова болест се може открити следећим процедурама (пре него што буде видљива физичким прегледом):
биопсија којом се узима узорак ткива из јетре, генетско тестирање, молекуларна анализа ћелија и ткива (да би се утврдило присуство генетског метаболичког поремећаја) , ензимски тест, анализу урина како би се утврдило да ли су горе наведена једињења абнормално ускладиштена у телу.
Да би дете оболело од ове болести, оба родитеља морају бити носиоци и оба морају пренети мутацију на дете. Дакле, чак и у случају када оба родитеља имају мутацију, постоји само 25% шансе да ће њихово дете наследити болест.
Врсте Постоје три типа Сандхофове болести: класична инфантилна, јувенилна и касни почетак код одраслих.. Сваки облик је класификован према тежини симптома, као и према годинама у којима пацијент показује ове симптоме.. Јувенилни и одрасли облици Сандхофове болести су веома ретки.
Класични инфантилни облик болести Класични инфантилни облик болести класификује се по развоју симптома било кад од 2 месеца до 9 месеци старости. То је најчешћи и најтежи од свих облика и доводи до смрти пре него што пацијент напуни три године. Деца са овим поремећајем обично изгледају нормално до узраста од 3 до 6 месеци, када се развој успорава и мишићи који се користе за кретање слабе. Погођена беба губе моторичке вештине као што су превртање, седење и пузање. Како болест напредује, одојчад развија нападе, губитак вида и слуха, деменцију и парализу. За овај поремећај карактеристична је абнормалност ока која се зове трешња-црвена мрља, која се може идентификовати прегледом ока. Нека беба са Сандхофовом болешћу могу имати увећане органе (органомегалију) или абнормалности костију. Деца са тешким обликом овог поремећаја обично живе само у раном детињству.
Јувенилни облик болести