Целијачна болест или целијакија је најчешћа хронична гастроентеролошка аутоимуна болест коју карактерише неподношљивост организма на глутен, бјеланчевину пшенице, јечма, ражи и зоби. Обољели морају да се придржавају стриктне дијете, која је скупа, а подразумијева конзумирање намирница без глутена.
Епидемиологија И поред сазнања да скоро 30% популације носилац гена неопходног за развој целијакије (хаплотип DQ2 i DQ8) само 1% је развило болест и преваленца је у порасту широм света. Разлог ове појаве је непознат. Хипотезе да је појчан садржај глутена у „ модерним житима“ и пораст употребе глутена са временом, су бесмислене, будући да је конзумација жита (свих врста) опала са 99 kg по особи у 1900. години на 60 kg по особи у 2008 години..
Етиопатогенеза Целијачна болест је аутоимуно обољење узроковано глијадином и сродним проламинима пшенице, ражи и јечма. Ови протеински фрагменти код генетски предиспонираних особа долазе у контакт са интрацелуларним ензимом ткивна трансглутаминаза, која их деаминира (деаминиран глијадин) што доводи до промене стања и облика протеина. Овако измењени пептиди су лако прихватљиви од HLA DQ2 i DQ8 (молекула изложених на површини ламине проприе познате као антиген презентујуће ћелије) ка CD4 Т ћелијама што резултује каскадном реакцијом која укључује урођени и стечени имунитет и на крају доводи до оштећења цревних ресица.
Фактори средине У факторе средине доприносе повећаној преваленце целијачне болести спадају: Начин порођаја (нарочити ризик представља царски рез), Ране инфекције — у зависности од узрочника, могу повећати ризик за развој целијачне болести Излагање антибиотицима — мада иако се налази сигнификантна корелација са употребом антибиотика, ипак се не налази сигнификантна корелација са употребом антибиотика Исхрана у одојачком узрасту Сезона рођења Социо-економски статус Генска предиспозиција — која према недавним студијама показују да време и количина глутена уведеног у исхрану одојчета и релација са природном исхраном немају значајног удела у испољавању целијакије, већ да важну улогу у настанку целијачне болести има генотип високог ризика HLA DQ2 и DQ8. То потврђују и наредне генерације члана породице који болује од целијакије, које су у повећаном ризику за развој ове болести. Тај ризик је код рођака првог степена (родитељ, брат, сестра, дете): 1 од 22 особе. Код рођака другог степена (тетка, стриц, дед, нећакиња, нећак, рођак или полубрат): 1 у 39. Хроничне болести — као што је друга аутоимуна стања и болести, која увећавају ризик од целијакије код следећих болести: тип 1 дијабетеса, болести штитасте жлезде, Сјогренов синдром, јувенилни идиопатски артритис, синдром раздражљивих црева, периферну неуропатију, Даунов синдром, Турнер-ов синдром, Вилијаамсов синдром, недостатак ИгА. Улога макробиота — се у последње време јако фаворизује као хипотеза усмерена на улогу микробиота у појави болести. Чињеница је да микробиом утиче на развој имунског система и аутоимуних болести; измењена композиција цревне микробиоте описана у пацијената са целијачном болешћу се нормализује после третмана са дијетом без глутена.
Улога проламина Проламини су протеини за складиштење присутни у семену траве, укључујући житарице, богате глутамином и пролином. Ови протеини су отпорни на протеазе . Проламини такође укључују глутен, секалин и хордеин. Један од елемената глутеина (глутенска фракција растворљива у води и алкохолу) утиче на ентероците, што доводи до смањења непропусности међућелијских спојева и повећања пермеабилности цревне баријере. Ово омогућава макропептидима, укључујући глутен, да уђу у циркулацију, где постају доступни имуном систему и изазивају одговор Т помоћних ћелија.
Генетика Велика већина пацијената са целијакијом има један од два типа HLA-DQ: HLA-DQ2 или DQ8 гена . Овај ген је део рецепторског система МХЦ класе два који представља антиген и омогућава имунолошком систему да разликује себе од страних ћелија. Овај ген се налази на кратком краку хромозома шест, а због повезаности са целијакијом, локус се назива ЦЕЛИАЦ1 .
Постоји седам ХЛА ДК типова (ДК2 и ДК4–ДК9). Више од 99% пацијената са целијакијом има изоформе DQ2 или DQ8 гена.
Рецептори који су производ ових гена, због своје веће способности да везују негативно наелектрисане аминокиселинске остатке, јаче везују глијадин пептиде од других облика овог рецептора. Антиген везан за молекул МХЦ класе два се затим представља као CD4+ у лимфоцитима и активира их.
Већина пацијената са целијакијом носи хаплотипове са два гена ХЛА-ДК2 који се називају DQ2.5 хаплотипови. Овај хаплотип се састоји од два суседна генска алела, DQA1*0501 и DQB1*0201, који кодирају две подјединице, DQ α5 i DQ β2. У већини случајева, изоформа DQ2.5 је кодирана једним од два хромозома 6 наслеђена од родитеља. Већина људи са целијакијом наслеђује једну копију хаплотипа DQ2.5 док неки наслеђују од оба родитеља и изложени су већем ризику од озбиљних компликација. Неки људи наслеђују DQ2.5 од једног родитеља и део хаплотипа (DQB1*02 или DQA1*05) од другог родитеља, што такође повећава ризик.
Само отприлике мање од 1% људи са целијакијом нема ХЛА DQ2 и/или DQ8 гена.
Имунолошки фактори Кључну улогу у покретању абнормалног имунолошког одговора игра абнормална регулација ТЦРαβ од стране CD4+ Т ћелија. ХЛА-ДК2 и ХЛА-ДК8 молекули показују склоност везивању за полипептиде богате негативно наелектрисаним амино киселинама. Деаминација глутена ткивном трансглутаминазом изазива додатно повећање афинитета за глутен, протеин богат пролином и глутамином. Деаминација глутена повећава његов афинитет за ТЦР рецептор 50-100 пута . Глутен се фагоцитира, а затим га представљају АПЦ . Тада се антиген препознаје помоћу специфичних ТЦР рецептора Т помоћних ћелија и луче се проинфламаторни цитокини , укључујући ИФН-α, ТНФ-α , ИЛ-2 и ИЛ-6 . Развија се ефекторска фаза одговора. У овој фази најважнију улогу имају ЦД8+ лимфоцити - цитотоксични Т лимфоцити , који доводе до разарања ентероцита . Интестиналне ресице слузокоже танког црева су оштећене , што резултира смањеном производњом дигестивних ензима и поремећеном секрецијом ткивних хормона произведених у дигестивном тракту. Као последица ових оштећења долази до поремећаја покретљивости црева, поремећаја варења и апсорпције супстанци садржаних у храни, што резуктује појавом недостатака.
Улога ткивне трансглутаминазе и аутоантитела мини|Ткивна трансглутаминаза Ткивна трансглутаминаза (тТГ) је ензим укључен у многе биохемијске процесе. Један од његових супстрата је глиадин . Пептид се модификује помоћу тТг помоћу две реакције : деамидације (уклањање амидне групе из остатка глутамина) или трансамидације (три пута чешћа реакција, која укључује унакрсно повезивање остатка глутамина од глијадина до лизина ). Протеини створени као резултат овог процеса постају имуногеничнији. Трансамидација се може одвијати и ван активног места ензима, а истовремено се формира трајна веза између глијадина и тТГ. Ово ствара нове епитопе који покрећу имуни одговор са формирањем антитела против тТГ.
У серуму пацијената, поред антитела против ткивне трансглутаминазе (тТГ), детектују се и антиендомизијска антитела (ЕмА), антиретикулинска антитела ( АрА), антиглијадинска антитела АгА) и антитела против деаминираних глијадин пептида (ДГП). Антиендомизијска антитела се сматрају врстом антитела против ткивне трансглутаминазе која се налази на површини ћелије. У дијагностици болести користе се антитела, класа ИгА укључује антиендомизијска антитела (ЕмА), анти-ткивна трансглутаминазу (тТГ) и антитела против деаминираних глијадин пептида (ДГП) .
Пријављени су случајеви сероконверзије теста који открива антитела против трансглутаминазе ткива код деце која су имала ротавирусну дијареју.
Клиничка слика Клиничка слика се код неких појединца развија рано у животу, док се други осећају здраво до дубоке старости, јер такве особе са целијачном болести немају никаквих знакова или симптоме.
Због полиморфности манифестних промена клиничка презентација целијакије може бити типична, атипична,тиха и потенцијална. + Полиморфност манифестних промена у клиничкој презентацији целијакије Облици Карактеристике Типична Подразумева присутне гастроинтестиналне симптом. Типична целијакија се караткреише позитивним тестом серологије, са симптомима или без њих и без видљиве интестиналне инфламације на биопсији. Иако су типичне презентације биле много учесталије напочетку и на средини 20. века, после 80-их година 20. века се бележи заокрет од класичних гастроинтестиналних симптома ка више случајева са атипичном и асимптоматском презентацијом, с тим да су најређе оне са слабијим напредовањем у телесној маси.Атипична Има превасходно екстраинтестиналне манифестације.Тиха целијакија Описује асимптоматске пацијенте са позитивним тестом серологије и интестиналном инфламацијом на биопсијиПотенцијална форма Укључује пацијенте са позитивним тестом серологије, са симптомима или без њих и без видљиве интестиналне инфламације на биопсији. Најчешћи клинички знаци и симптоми На основу бројних истраживања спроведеним у први деценијама 21. века утврђено је да постоји више од 300 симптома целијакије, који се могу разликовати од особе до особе, и зато се због велике бројности могу разврстати на следећи начин: Органски системи Знаци и симптоми Општи Анемија Умор Раздражљивост Поремећај растаЦентрални нервни систем Депресија Атаксија (недостатак координације мишића) Развојна кашњења Неуролошки испади Кожа и слузокожа Херпетиформни дерматитис Интензиван свраб и хронични осип који се примарно налази на лактовима, коленима, задњици, леђима и потиљаку. Алопеција, губитак косе са главе или тела. Афтозни стоматитис или рецидивирајући соор. Гастроинтестинални систем Пролив Затвор Бол у трбуху или надутост Повраћање Малнутриција Губитак тежине или повећање тежине КарциномРепродуктивни систем Неплодност (мушка и женска) Побачаји Одложени пубертетМускулоскелетни и зубни систем Остеопенија и остеопороза Низак раст Оштећења зубне цаклине Артритис
Дијагноза У дијагностици су најважнији фактори одређивање карактеристичних антитела, хистопатолошки преглед промена у биопсијама дуоденалне слузокоже и откривање ХЛА ДК2 и/или ДК8 хаплотипова.
Серолошки тестови У дијагнози целијакије, антиендомизијална антитела (ЕмА), анти-ткивна трансглутаминаза (тТГ) и антитела против деаминираних глијадинских пептида (ДГП) се мере у ИгА класи , након искључивања недостатка ИгА , дакле укупан ИгА концентрацију треба проценити истовремено . Ако је ниво ИгА <0,2 г/Л, антитела се мере у ИгГ класи . Антиглиадин антитела (АГА) се сматрају неспецифичним .
Тумачење резултата нивоа треба да узме у обзир укупан ниво ИгА у серуму , врсту конзумираног глутена, начин конзумирања глутена, старост пацијента и утицај имуносупресивних лекова . Негативан резултат није поуздан када је глутен повучен из исхране на дужи период (неколико недеља до годину дана) или је изложеност била кратка .
тТГА тест је препоручени скрининг тест јер га карактерише веома висока осетљивост (преко 90%) и специфичност (скоро 100%). Серолошки тестови су вредни у скрининг тестовима, али дијагноза се не може поставити само на основу њиховог позитивног резултата, међутим, у случају негативног резултата, целијакија се може искључити .
Серолошке маркере целијакије је први пут у свету описао професор Тадеуш Чорзелски са Одељења за дерматологију Медицинског универзитета у Варшави .
Генетско тестирање У дијагнози целијакије препоручује се мерење алела ХЛА-ДК2 и/или ДК8 . Код пацијената са целијакијом, учесталост ХЛА-ДК2 се процењује на 90–95% и ХЛА-ДК8 на 5–10%, док у општој популацији ДК2 на 25–30% и ХЛА-ДК8 на 5–15% . Само отприлике мање од 1% људи са целијакијом нема ХЛА ДК2 и/или ДК8 . Одсуство антигена ХЛА-ДК2 или ХЛА-ДК8 практично искључује болест .
Хистопатолошки преглед