мини|400x400п|Положај Панаме између Пацифика (доле) и Карипског мора (горе) Историја Панаме обухвата и историју Панамске превлаке пре европске колонизације.
Пре доласка Европљана, Панама је била широко насељена народима који су говорили чибчан језике, чоко језике и куева језик. Не постоје тачни подаци о величини претколумбовског аутохтоног становништва. Процене се крећу и до два милиона људи. Живели су углавном од лова, риболова, сакупљања јестивих биљака и воћа, узгајања кукуруза, тиквица и коренастих култура, и живели су у кућама од дрвеног плетива и глине са сламнатим крововима од палминог лишћа.
Прво трајно европско насеље, Санта Марија ла Антигва дел Даријен на копну Америке, основано је 1510. Васко Нуњез де Балбоа и Мартин Фернандез де Енсисо сложили су се око локације близу ушћа реке Тарена на Атлантику. Насеље је напуштено 1519. и пресељено на локацију данашњег града Панаме, прво европско насеље на обалама Пацифика.
Панама је била део Шпанског царства више од 300 година (1513–1821) и њена судбина се променила са њеним геополитичким значајем за шпанску круну. У 16. и 17. веку, на врхунцу царства, ниједан други регион се није показао од већег стратешког и економског значаја.
10. новембра 1821. године, на посебном догађају под називом Grito de La Villa de Los Santos, становници Азуера су прогласили своје одвајање од Шпанског царства. Као што је често био случај у Новом свету након стицања независности, контрола је остала у рукама остатака колонијалне аристократије. У Панами је ова елита била група од мање од десет проширених породица. Погрдни израз raboblanco („белореп“) генерацијама се користи за означавање обично белачких чланова елитних породица.
1852. године, превлака је прогласила и спровела крај ропства.
Претколумбовска историја мини|Привезак водоземац, Музеј уметности Волтерс Најранији артефакти откривени у Панами укључују врхове копаља или стрела палеоиндијанског порекла. У централној Панами су настали неки од најранијих начина израде грнчарије у Америци, као што су грнчарије културе Монагриљо које датирају из периода око 2500–1700. године п.н.е. Оне су еволуирале у значајне популације које су најпознатије по значајним гробницама (које датирају из периода око 500–900. године нове ере) на археолошком локалитету Монагриљо и полихромној грнчарији стила Гран Кокле. Монументалне монолитне скулптуре на локалитету Барилес (Чирики) су други важни докази древних култура превлаке.
Не постоји тачна информација о величини претколумбовског староседелачког становништва превлаке у време европског освајања. Процене се крећу и до два милиона људи, али новије студије постављају тај број ближе 200.000.Mena García, C. . Los inicios de la esclavitud indígena en el Darién y la desaparición de los. Universidad de Murcia. In Spanish Археолошки налази, као и сведочанства раних европских истраживача, описују разноврсне староседелачке групе које показују културну разноликост и већ су имале искуства у коришћењу регионалних трговачких путева. Староседоци Панаме живели су од лова, сакупљања јестивих биљака и воћа, узгоја кукуруза, какаа и коренастих култура. Постоје докази да су кокосове палме стигле до пацифичке обале Панаме са Филипина у претколумбовско доба.
Шпански колонијални период 1501. године, Родриго де Бастидас био је први Европљанин који је истражио Панамску превлаку пловећи дуж источне обале. Годину дана касније, Кристофер Колумбо је на свом четвртом путовању, пловећи ка југу и истоку из горње Централне Америке, истражио Бокас дел Торо, Верагуу, реку Чагрес и Портобело.
1509. године, Алонсо де Оједа и Дијего де Никуеса су добили овлашћење да колонизују територије између западне стране залива Ураба до Кабо Грасијас а Диос у данашњем Хондурасу. Идеја је била да се створи рана унитарна административна организација слична ономе што је касније постало Нуева Еспана (сада Мексико).
Санта Мариа ла Антигуа дел Даријен У септембру 1510. године основано је прво стално европско насеље, Санта Марија ла Антигва дел Даријен, на америчком копну. Васко Нуњез де Балбоа и Мартин Фернандез де Енсисо су се сложили око локације близу ушћа реке Тарена на Атлантику, у данашњој Колумбији. Балбоа је именован је за градоначелника на првом званичном кабилдо абијерто (општинском већу) одржаном на копну. 28. августа 1513. године основана је мисија Санта Марија де Ла Антигва дел Даријен, а Фрај Хуан де Кеведо је био први католички бискуп у континенталној Америци.
Балбоина експедиција десно|мини|Рута експедиције Васка Нуњеза де Балбое из 1513. до Јужног мора-Тихог океана десно|мини|Васко Нуњез де Балбоа који полаже право на посед Јужног мора (Тихог океана) 25. септембра 1513. године, Балбоина експедиција је потврдила тврдње староседелаца да Панамска превлака има другу обалу на југозападу дуж другог океана. Балбоа је био први познати Европљанин у Америци који је видео Тихи океан, који је назвао Јужно море.
„Фантастични описи“ превлаке, потекли од Балбое, Колумба и других истраживача, импресионирали су Фердинанда II од Арагона, који је територији одредио краљевског гувернера Педра Аријаса де Авилу (Педрадијас). Он је стигао у јуну 1514. са 22 брода и армадом од 1500 људи. Де Авила је био војник ветеран који је служио у ратовима против Мавара у Гранади и у северној Африци.
Колонизација Педраријас је 15. августа 1519. године напустио Санта Марију ла Антигва дел Даријен, преселио главни град Кастиља дел Оро са свим његовим организационим институцијама на обалу Тихог океана и основао Нуестра Сенора де ла Асунцион де Панама (данашња Панама), прво европско насеље на Пацифику.
Од око 1520. године Ђеновљани су контролисали луку Панама. Ђеновљани су добили концесију од Шпанаца да експлоатишу луку углавном за трговину робљем на Пацифику, све до уништења првобитног града 1671. године. У међувремену, 1635. године, Дон Себастијан Уртадо де Коркуера, тадашњи гувернер Панаме, регрутовао је Ђеновљане (учеснике крсташких ратова), Перуанце и Панамце као војнике за рат против муслимана на Филипинима и оснивање града Замбоанге. (Zamboanga City History) "He (Governor Don Sebastían Hurtado de Corcuera) brought a great reënforcements of soldiers, many of them from Perú, as he made his voyage to Acapulco from that kingdom."
Гувернер Педраријас је послао Гила Гонзалеза Давилу да истражи север, а Франсиска Ернандеза де Кордобу да насели тај регион (данашња Никарагва). Експедиција конквистадора Франсиска Пизара и Дијега де Алмагра довела је до европског открића и освајања Царства Инка (данашњи Перу).
1526. године, Педраријаса је на месту гувернера Панаме заменио Педро де лос Риос, и он се повукао у Леон у Никарагви, где је 1. јула 1527. именован за новог гувернера. Овде је умро 6. марта 1531. године, у 90. или 91. години живота.
Панама је била део Шпанског царства више од 300 година (1513–1821). У 16. и 17. веку, на врхунцу царства, ниједан други регион се није показао од већег стратешког и економског значаја.
Истраживањима и освајачким експедицијама покренутим из Панаме освојене су нове земље и богатства из Централне и Јужне Америке. Друга истраживања тражила су природни пловни пут између Атлантика и Јужног мора са надом да ће стићи до Молукских острва (Зачинска острва - Молучка острва) и Катаја (Кине). Коначно, практичност превлаке је била изражена јер се налазила на средини два океана. Латиноамерички трговци су често пролазили кроз Панаму пре него што би отпловили до Кубе до Шпаније у шпанској флоти за благо. Такође је служила и за оне који су ишли у Азију.(2019) (Page 144-145) Међутим, 1579. године, улога Панаме је проширена јер је краљевски монопол који је Акапулко-Мексико имао, трговином са Манилом-Филипинима, укинут и тако је Панама, декретом, постала још једна лука која је могла директно да тргује са Азијом и Филипинима.
Краљевска аудијенција Панаме десно|мини|Мапа колоније „Нова Каледонија“, западно од Даријенског залива у Каледонском заливу, у данашњој Колумбији Године 1538. основана је Краљевска аудиенција Панаме, првобитно са јурисдикцијом од Никарагве до Рта Хорн. Краљевска аудиенција била је судски округ који је функционисао као апелациони суд. Свака аудиенција имала је оидоре (саслушавач, судија).
Стратешки смештен град на пацифичкој обали, Панама је био релативно слободан од сталне претње пирата који су лутали атлантском обалом више од једног и по века, све док га није уништио разорни пожар, када га је гусар Хенри Морган опљачкао 28. јануара 1671. године. Обновљен је и формално основан 21. јануара 1673. године, на полуострву које се налази 8 км од првобитног насеља. Рушевине првобитног града су туристичка атракција позната као „стара Панама“.
1698. године, шкотска колонија под називом „Нова Каледонија“ основана је западно од Даријенског залива у Каледонијском заливу, у оквиру Даријенског плана. План је пропао из више разлога, а настали шкотски дуг допринео је Закону уније из 1707. године којим су се раније одвојене државе, Краљевина Енглеска и Краљевина Шкотска, спојиле у Краљевину Велике Британије.
Када је Панама колонизована, староседеоци који су преживели многе болести, масакре и ропство током шпанског освајања на крају су побегли у шуме и на оближња острва. Индијанске робове су заменили увезени поробљени Африканци.
Панама је развила посебан осећај аутономије и регионалног или националног идентитета много пре осталих колонија. То је било због њеног просперитета током прва два века (1540–1740) док је доприносила колонијалном расту; постављања регионалне судске власти у оквиру своје јурисдикције и кључне улоге коју је играла на врхунцу Шпанског царства – првог модерног глобалног царства.
1744. године, бискуп Франсиско Хавијер де Луна Викторија и Кастро основао је Колеџ Сан Игнасио де Лојола, а 3. јуна 1749. основао је Краљевски и Понтифика универзитет Сан Хавијер. Међутим, до тада су значај и утицај Панаме постали безначајни како је моћ Шпаније опадала у Европи, а напредак у техници навигације све више је дозвољавао обилазак Рта Хорн како би се стигло до Пацифика. Иако је панамска рута била кратка, била је тешка и скупа због утовара, истовара и путовања копном са товаром да би се стигло од једне обале до друге. Панамска рута је такође била рањива на нападе пирата и бивших робова који су избегли и живели у комунама у унутрашњости Панаме и на неким острвима уз пацифичку обалу Панаме. Током друге половине 18. и почетка 19. века, миграције у села смањиле су број становника града Панама.
Покушаји других Европљана да преузму њену карипску територију подстакли су Шпанију да 1713. године оснује Вицекраљевство Нова Гранада (север Јужне Америке). Панамска превлака је стављена под њену јурисдикцију. Међутим, удаљеност главног града Нове Гранаде, Санта Феа де Боготе, показала се као велика препрека.
Независност 1819. године, Нова Гранада је добила слободу од Шпаније. Панама и остали региони некадашње Нове Гранаде су стога били технички слободни. Панама је разматрала уједињење са Перуом или са Централном Америком у федерацијама које су се појављивале у региону. Коначно ју је освојио Симон Боливар из Велике Колумбије. Панама је прогласила независност 1821. године и придружила се јужној федерацији. Како су централна међуокеанска саобраћајна зона превлаке, као и град Панама, били од великог историјског значаја за Шпанско царство и били предмет директног утицаја, тако су разлике у друштвеном и економском статусу између либералнијег региона Азуеро и много ројалистичког и конзервативнијег подручја Верагуас показале супротстављене лојалности. Када је дошло до покрета за независност Грито де ла Вила де Лос Сантоса, Верагуас се томе одлучно успротивио.
Порекло покрета Панамски покрет за независност може се индиректно приписати укидању система енкомијенда у Азуеру, који је увела шпанска круна 1558. године, због поновљених протеста локалног становништва против злостављања домаћег становништва. Уместо тога, одузета је моћ великим земљопоседницима и прешла је у руке средњих и малих власника.