Декстрометорфан/бупропіон (DXM/BUP), що продається під торгівельною маркою Auvelity, є комбінованим препаратом для лікування великого депресивного розладу. Його активними компонентами є декстрометорфан (DXM) і бупропіон. Пацієнти, які приймали цей препарат, мали в середньому на 11 % більше зниження симптомів депресії, ніж плацебо в дослідженні, схваленому FDA. Його приймають перорально у вигляді таблеток пролонгованого вивільнення.

Серед побічних ефектів декстрометорфану/бупропіону є запаморочення, головний біль, діарея, сонливість, сухість у роті, сексуальна дисфункція та гіпергідроз. Механізм дії декстрометорфану/бупропіону при лікуванні депресії невідомий.

Декстрометорфан/бупропіон був розроблений Axsome Therapeutics і був схвалений для лікування великого депресивного розладу в Сполучених Штатах у серпні 2022 року.

Медичне застосування Комбінований препарат DXM/BUP використовується для лікування пацієнтів із великим депресивним розладом (ВДР). У двох дослідженнях була досліджена ефективність препарату проти ВДР: у першому в порівнянні з плацебо, а в другому в порівнянні з бупропіоном окремо.

У першому дослідженні дорослі пацієнти (віком від 18 до 65 років), які відповідали критеріям діагностичного та статистичного посібника з психічних розладів (DSM-5) для ВДР, були рандомізовані для отримання Auvelity (45 мг декстрометорфану гідроброміду та 105 мг бупропіону гідрохлориду) двічі на день (N=156) або плацебо двічі на день (N=162) протягом шести тижнів. Пацієнти в дослідженні 1 мали середній вік 41 рік і складали 67 % жінок, 55 % європеоїдної раси, 35 % чорношкірих і 5 % азіатів.

Основним показником результату була зміна загальної оцінки шкали Монтгомері-Асберга за шкалою оцінки депресії (MADRS) від вихідного рівня до шостого тижня. MADRS — це шкала, яку застосовують лікарі, щоб оцінити тяжкість симптомів депресії. Пацієнти оцінюються за 10 пунктами, щоб оцінити почуття смутку, внутрішньої напруги, зниження сну або апетиту, труднощі зосередження, млявість, відсутність інтересу, песимізм і схильність до суїциду. Оцінки за шкалою MADRS коливаються від 0 до 60, причому більш високі оцінки вказують на більш серйозну депресію. Auvelity був статистично суттєво кращим за плацебо щодо покращення симптомів депресії, що виміряно зниженням загального балу MADRS на шостому тижні.

У другому дослідженні пацієнти з ВДР були рандомізовані для прийому Auvelity або бупропіону гідрохлориду в таблетках з уповільненим вивільненням по 105 мг двічі на день протягом шести тижнів. Показник первинного результату розраховувався шляхом оцінки зміни загального балу MADRS від вихідного рівня під час кожного візиту на місце з першого по шостий тиждень, а потім беручи середнє значення цих балів. Результати дослідження показали, що декстрометорфан сприяє антидепресивним властивостям Auvelity.

Фармакологія

Фармакодинаміка Декстрометорфан є неконкурентним антагоністом NMDA, що є рецептором глутамату, про роль в депресії якого свідчать новітні дослідження, і агоністом σ-1 рецептора, який є модулятором глутамінергічної системи та низки інших процесів. Втім, механізм дії бупропіону при лікуванні ВДР не є відомим.

Бупропіон підвищує рівень декстрометорфану в плазмі шляхом конкурентного інгібування цитохрому P450 2D6, який каталізує основний шлях біотрансформації декстрометорфану на декстрорфан, що є сильнішим антагоністом NMDA рецепторів.

Бупропіон є інгібітором нейронального зворотного захоплення норадреналіну та дофаміну. Також він має афінність на нікотинові ацетилхолінові рецептори і виступає як їхній інгібітор. Не пригнічує моноаміноксидазу та слабко інгібує зворотне захоплення серотоніну.

Фармакокінетика Декстрометорфан має низьку біодоступність при пероральному прийомі через його швидкий і екстенсивний метаболізм печінковим ферментом цитохрому P450 (CYP) 2D6. Декстрометорфан при одночасному застосуванні з бупропіоном демонструє нелінійну фармакокінетику, досягаючи рівноважних концентрацій у плазмі протягом восьми днів. Коефіцієнти накопичення для декстрометорфану в рівноважному стані при застосуванні як Auvelity становлять 20 і 32 відповідно на основі Cmax і AUC0-12 порівняно з 1,3 і 1,4 відповідно для декстрометорфану окремо.

Період напіввиведення декстрометорфану та бупропіону в складі Auvelity становлять 15 і 22 години відповідно. Очевидний період напіввиведення метаболітів гідроксибупропіону, еритрогідроксибупропіону та треогідроксибупропіону становив приблизно 35, 44 та 33 години відповідно.

У пацієнтів зі швидким метаболізмом CYP2D6 приблизно 37-52 % перорально введеної дози декстрометорфану виводиться із сечею. Менше 2 % введеної дози виводиться у незміненому вигляді з сечею. У повільних метаболізаторів CYP2D6 приблизно 45-83 % введеної дози виділяється із сечею. Приблизно 26 % введеної дози виводиться із сечею у незміненому вигляді.

Після перорального введення 200 мг 14C-бупропіону людям 87 % і 10 % радіоактивної дози було виявлено в сечі та калі відповідно. Лише 0,5 % пероральної дози виводилося у вигляді незміненого бупропіону.

Побічні ефекти У пацієнтів, що приймали препарат DXM/BUP, були наявні наступні побічні ефекти: запаморочення, нудота, головний біль, діарея, сонливість, сухість в роті, порушення статевих функцій (еректильна дисфункція, знижене лібідо, аноргазмія), надмірне спітніння (гіпергідроз), тривога, закреп, знижений апетит, безсоння, біль в суглобах, втома, парестезія.

Також окремо вживання бупропіону має ризик епілепсії, тоді як декстрометорфан, особливо при вживанні з серотонінергічними препаратами, може призвести до серотонінового синдрому.

У суспільстві

Форми випуску DXM/BUP випускається під брендовою назвою Auvelity у формі таблеток пролонгованого вивільнення.

Правовий статус Декстрометорфан/бупропіон не є контрольованою речовиною в Сполучених Штатах. Утім потенціал неправильного використання декстрометорфану та бупропіону систематично не вивчався. Однак як декстрометорфан, так і бупропіон можуть бути використані не за призначенням в надтерапевтичних дозах. Декстрометорфан широко доступний як безрецептурний препарат в складі сиропів від кашлю і використовується в рекреаційних цілях. Бупропіон же навпаки є ліками, що відпускаються лише за рецептом.

Примітки