Триміпрамін (, ), який продається під торговою маркою «Сурмонтіл» — трициклічний антидепресант, який використовується для лікування депресії. Він також використовувався при лікуванні безсоння, тривожних розладів та психозів через його седативну, анксіолітичну та слабку антипсихотичну дію відповідно. Препарат описується як атиповий або представник другого покоління трициклічних антидепресантів, оскільки, на відміну від інших препаратів цієї групи, він, імовірно, є досить слабким інгібітором зворотного захоплення моноамінів. Однак, як і інші трициклічні антидепресанти, триміпрамін має антигістамінну, антисеротонінергічну, антиадренергічну, антидофамінергічну та антихолінергічну дію.
Медичне застосування Основним застосуванням триміпраміну в медицині є лікування великого депресивного розладу , особливо там, де є корисним виражений седативний ефект препарату. Препарат також є ефективним анксіолітиком, і може використовуватися для лікування тривожності. Окрім депресії та тривоги, триміпрамін ефективний у лікуванні безсоння та, на відміну від більшості інших снодійних, не змінює нормальну архітектуру сну. Зокрема, триміпрамін не пригнічує фазу швидкого сну, і за словами пацієнтів, під час лікування препаратом сни стають яскравішими.Schredl M, Berger M, Riemann D. The effect of trimipramine on dream recall and dream emotions in depressive outpatients. Psychiatry Res. 2009 May 30;167(3):279-86. doi: 10.1016/j.psychres.2008.03.002. Epub 2009 Apr 28. PMID 19403177.
Триміпрамін також має деякі слабку антипсихотичну дію з профілем активності, описаним як подібний до клозапіну, і може бути корисним для лікування психотичних симптомів, таких як маячна депресія, шизоафективний розлад або шизофренія.
Основний систематичний огляд і мережевий мета-аналіз препаратів для лікування безсоння, опублікований у 2022 році, показали, що триміпрамін мав розмір ефекту порівняно з плацебо для лікування безсоння через 4 тижні 0,55 (довірчий інтервал 95 % від –0,11 до 1,21). Достовірність доказів була оцінена як дуже низька, і не було доступних даних для довгострокового лікування (3 місяці). Для порівняння, інші оцінені седативні антигістамінні препарати, доксепін і доксиламін, мали величину ефекту через 4 тижні 0,30 (довірчий інтервал 95 % від –0,05 до 0,64, докази дуже низької достовірності) і 0,47 (довірчий інтервал 95 % від 0,06 до 0,89, докази помірної достовірності), відповідно.
Ефективна доза триміпраміну при депресії становить від 150 до 300 мг на добу. Дози триміпраміну, що використовуються при безсонні, коливаються від 25 до 200 мг на день. Однак рекомендується, щоб дози були якомога нижчими, і найкращою дозою вважається низька доза 25 мг на день.
Протипоказання Протипоказаннями до застосування триміпраміну є нещодавно пересений інфаркт міокарду, блокада серця будь-якого ступеня або будь-які аритмії серця, маніакальний синдром, важкі захворювання печінки, період грудного вигодовування, підвищена чутливість до триміпраміну або до будь-якої з допоміжних речовин.
Побічні ефекти Вважається, що побічні ефекти триміпраміну подібні до побічних ефектів інших третинних амінів трициклічних антидепресантів, з переважанням антихолінергічних і седативних ефектів. Проте триміпрамін також був пов'язаний з іншим профілем побічних ефектів порівняно з іншими трициклічними антидепресантами, і в цілому з меншою кількістю побічних ефектів, головним чином через відсутність інгібування зворотного захоплення норадреналіну та відносно нижчі антихолінергічні ефекти (хоча триміпрамін все-таки є потужним антихолінергічним засобом). Сонливість є найпоширенішим побічним ефектом препарату. Сухість у роті є найпоширенішим антихолінергічним побічним ефектом препарату, але також реєструються інші антихолінергічні побічні ефекти, такі як запор, затримка сечі та розмитість зору. Такі наслідки застосування препарату в будь-якому випадку можна лікувати бетанехолом. Kachur JF, Allbee WE, Gaginella TS. Antihistaminic and antimuscarinic effects of amitriptyline on guinea pig ileal electrolyte transport and muscle contractility in vitro. J Pharmacol Exp Ther. 1988 May;245(2):455-9. PMID 2896792.
Описано, що триміпрамін асоціюється лише з мінімальною ортостатичною гіпотензією, або не спричинює її, принаймні порівняно з кломіпраміном, незважаючи на його потужну та порівнянну активність як альфа-1-блокатора. Однак також повідомляється, що рівень частоти ортостатичної гіпотензії при застосуванні триміпраміну подібний до профілю інших трициклічних антидепресантів. Вважається, що триміпрамін менш епілептогенний, ніж інші трициклічні антидепресанти, хоча повідомлялося про випадки судом, пов'язані з ним. Триміпрамін також є менш кардіотоксичний, ніж інші трициклічні антидепресанти, і кардіотоксичність препарату вважається мінімальною, з «дуже сприятливим профілем».
Інтенсивний прийом будь-яких трициклічних антидепресантів був пов'язаний із підвищенням частоти раку молочної залози через 11–15 років. Проте в тестах, проведених на Drosophila melanogaster, було виявлено негенотоксичні трициклічні антидепресанти (амітриптилін, мапротилін, нортриптилін і протриптилін) і генотоксичні трициклічні антидепресанти (амоксапін, кломіпрамін, дезипрамін, доксепін, іміпрамін і триміпрамін).
Список побічних ефектів Поширеними побічними ефектами триміпраміну є:
Седація, особливо поширена при застосуванні триміпраміну порівняно з іншими трициклічними антидепресантами Антихолінергічні ефекти, включаючи: сухість у роті затуманення зору мідріаз зниження сльозовиділення запор нестабільність або затримка сечовипускання зниження моторики ШКТ тахікардія антихолінергічний делірій (особливо у людей похилого віку та при хворобі Паркінсона) Збільшення ваги Ортостатична гіпотензія Статева дисфункція, включаючи імпотенцію, втрату лібідо та інші сексуальні побічні ефекти Тремор Запаморочення Підвищена пітливість Тривожність Безсоння Ажитація Висип
Побічні ефекти з невідомою частотою включають: Спантеличеність Нудота Блювання Екстрапірамідні побічні ефекти (зокрема паркінсонізм, дистонія тощо) Шум у вухах Парестезії Зміни на ЕКГ Підвищення показників функції печінки Рідкісні побічні ефекти препарату включають: Судоми Синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону Порушення в аналізі крові, включаючи: Агранулоцитоз Тромбоцитопенія Еозинофілія Лейкопенія Інфаркт міокарда Блокада серця Подовження інтервалу QT Раптова серцева смерть Погіршення депресії Суїцидальні думки
Передозування Порівняно з іншими трициклічними антидепресантами, триміпрамін є відносно безпечним при передозуванні, хоча він більш небезпечний, ніж селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну та селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну, але менш небезпечний, ніж бупропіон у випадках передозування.
Взаємодії Триміпрамін не слід застосовувати з симпатоміметичними засобами, такими як адреналін, ефедрин, ізопреналін, норадреналін, фенілефрин і фенілпропаноламін. Барбітурати можуть прискорювати метаболізм триміпраміну. З обережністю слід призначати триміпрамін пацієнтам, які лікуються від гіпертиреозу.
Фармакологія
Фармакодинаміка Механізм дії триміпраміну з точки зору його антидепресивних ефектів відрізняється від механізму дії інших трициклічних антидепресантів, і до кінця не з'ясований. Механізм дії його анксіолітичних ефектів так само неясний. Триміпрамін є дуже слабким інгібітором зворотного захоплення серотоніну, норадреналіну та дофаміну, і на відміну від більшості інших трициклічних антидепресантів, позбавлений клінічно значущих ознак інгібування зворотного захоплення моноамінів. Вважається, що ефекти препарату зумовлені головним чином його антагонізмом рецепторів, зокрема дуже сильний з гістаміновими рецепторами 1, сильний з 5-HT2A і α1-адренергічним рецептором, середній з дофаміновим рецептором 2 і мускариновим рецептором, та слабкий з 5-HT2C і α2-адренорецептором.
Незважаючи на свою нетипову природу та різний профіль активності, у клінічних дослідженнях було показано, що триміпрамін має еквівалентну ефективність до інших антидепресантів, включаючи, але не обмежуючись, іншими трициклічними антидепресантами (зокрема, амітриптилін, іміпрамін, доксепін, амінептин), тетрациклічними антидепресантами (зокрема, мапротилін), інгібіторами моноаміноксидази (зокрема, фенелзин, ізокарбоксазид) та селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (зокрема флуоксетин). Крім того, було виявлено, що триміпрамін має більший анксіолітичний ефект, ніж інші трициклічні антидепресанти, такі як амітриптилін і доксепін, у прямому порівнянні. Його виражений анксіолітичний ефект, за словами дослідників, відрізняє триміпрамін від більшості інших трициклічних антидепресантів. Нетиповість триміпраміну у зв'язку з відсутністю інгібування зворотного захоплення моноамінів описується як виклик моноаміновій гіпотезі депресії.
Вважається, що основний метаболіт триміпраміну, десметилтриміпрамін, має фармакологічну активність, подібну до активності інших варіантів деметильованого третинного аміну трициклічних антидепресантів.
Інгібування зворотного захоплення моноамінів Дослідження, як правило, виявили лише дуже слабке інгібування зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну триміпраміном , і різні автори описували препарат як позбавлений інгібування зворотного захоплення моноамінів. Ріхельсон і Пфеннінг у 1984 році виявили відносно високий Ki для транспортера норадреналіну 510 нМ у синаптосомах мозку щурів , а Тацумі з групою дослідників у 1997 році знайшли відносно високу KD 149 нМ для серотонінового транспортера у людських клітинах HEK-293 , але інші автори та більш пізнє дослідження з покращеним дизайном не отримали таких самих висновків. В останньому дослідженні Геніша із групою співавторів у 2011 році дослідники припустили, що суперечливі висновки дослідження Тацумі з колегами були зумовлені методологічними відмінностями, зокрема використанням зв'язування радіоліганду в ізольованих мембранах для вивчення взаємодій на відміну від фактичного функціонального інгібування зворотного захоплення.
Триміпрамін екстенсивно метаболізується, тому його метаболіти можуть впливати на його фармакологію, включаючи потенційне інгібування зворотного захоплення моноамінів. У єдиному поки що дослідженні, яке оцінювало профілі активності метаболітів триміпраміну, Геніш з колегами в 2011 році проаналізували десметилтриміпрамін, 2-гідрокситриміпрамін і триміпрамін-N-оксид на додаток до триміпраміну, та виявили, що ці метаболіти показали значення IC50 для серотонінового, норадреналінового і дофамінового транспортера, подібні до значень триміпраміну. Як і інші метаболіти трициклічних антидепресантів, десметилтриміпрамін був дещо сильнішим, ніж триміпрамін, щодо інгібування зворотного захоплення норадреналіну, але менш потужним щодо інгібування зворотного захоплення серотоніну. Однак десметилтриміпрамін все ще демонстрував дуже слабке інгібування транспортера норадреналіну.