Селективні модулятори рецепторів естрогену (SERM), також відомі як агоністи/антагоністи рецепторів естрогену (ERAA), — це клас препаратів, що діють на рецептори естрогену (ER). Порівняно з чистими агоністами — антагоністами ER (наприклад, повними агоністами та мовчазними антагоністами), SERM є більш тканинноспецифічними, що дозволяє їм вибірково пригнічувати або стимулювати естрогеноподібну дію в різних тканинах.
Медичне використання SERM використовуються для лікування різних захворювань, пов'язаних з естрогеном, включаючи лікування овуляторної дисфункції при лікуванні безпліддя, профілактику постменопаузального остеопорозу, лікування та зниження ризику раку молочної залози та лікування диспареунії, спричиненої менопаузою. SERM також використовуються в комбінації з кон'югованими естрогенами, показаними для лікування симптомів дефіциту естрогену та вазомоторних симптомів, пов'язаних з менопаузою.
SERM також досліджуються для використання в гормональній терапії транссексуальності у деяких небінарних трансгендерних осіб, які при народженні мали чоловічу стать. На відміну від повних агоністів рецепторів естрогену, таких як естрадіол, які викликають широкий розвиток жіночих вторинних статевих ознак, SERM можна використовувати для досягнення часткової фемінізації у осіб, які бажають розвинути певні жіночі риси, такі як м'якша шкіра та жіночий розподіл жиру в організмі без значного зростання грудей. На відміну від біоідентичних естрогенів, SERM самі по собі не пригнічують вироблення тестостерону і тому використовуються разом з антиандрогенами, такими як ципротерону ацетат або спіронолактон. Використання SERM для гормональної терапії транссексуальності, все ще є відносно новим та рідкісним явищем, оскільки дослідження їхньої ефективності та безпеки при тривалому застосуванні обмежені.
Приклади Тамоксифен — це гормональний препарат першої лінії для лікування ER-позитивного метастатичного раку молочної залози. Його використовують для зниження ризику раку молочної залози у жінок з високим ризиком, а також як допоміжне лікування протокової карциноми in situ з негативним та позитивним ураженням пахвових лімфатичних вузлів. Тамоксифен також використовується для лікування остеопорозу та підвищення рівня ліпідів крові у жінок у постменопаузі. Побічні ефекти тамоксифену включають припливи та підвищення ризику розвитку раку ендометрію порівняно з жінками аналогічного віку.
Тореміфен, хлороване похідне тамоксифену, розроблений для запобігання раку печінки, у доклінічних дослідженнях був пов'язаний з меншою кількістю аддуктів ДНК у печінці, ніж тамоксифен. Він використовується як ендокринна терапія для жінок з естроген- або прогестерон-позитивним раком молочної залози 4 стадії або рецидивуючим метастатичним раком молочної залози та продемонстрував подібну ефективність порівняно з тамоксифеном як ад'ювантне лікування раку молочної залози та при лікуванні метастатичного раку молочної залози.
Ралоксифен використовується для профілактики та лікування постменопаузального остеопорозу та профілактики раку молочної залози у жінок у постменопаузі з високим ризиком остеопорозу. Доклінічні та клінічні звіти свідчать про те, що він значно менш ефективний, ніж естроген, для лікування остеопорозу. Він був пов'язаний з прийнятним профілем ендометрію та не мав тамоксифен-подібного впливу на матку, але був пов'язаний з такими побічними ефектами, як венозна тромбоемболія та вазомоторні симптоми, включаючи припливи.
Оспеміфен є аналогічним метаболітом тореміфену. На відміну від тамоксифену, тореміфен не є гепатоканцерогеном для щурів, тому оспеміфен також є безпечнішим SERM, ніж тамоксифен. Його використовують для лікування диспареунії середнього та тяжкого ступеня, симптому атрофії вульви та піхви, пов'язаної з менопаузою. Клінічні дані щодо раку молочної залози відсутні, але дані як in vitro, так і in vivo свідчать про те, що оспеміфен може мати хіміопрофілактичну активність у тканинах молочної залози.
Базедоксифен використовується для лікування остеопорозу у жінок у постменопаузі з підвищеним ризиком переломів. Було показано, що він відносно безпечний і добре переноситься. Він не показує стимуляції молочної залози або ендометрію, і протягом перших двох років мав кращі результати при венозній тромбоемболії у довгостроковій перспективі щодо інших SERM. Перевага базедоксифену над ралоксифеном полягає в тому, що він підвищує активність ендотеліальної синтази оксиду азоту та не протидіє впливу 17β-естрадіолу на вазомоторні симптоми.
Перший тканинно-селективний естрогенний комплекс (TSEC) поєднує кон'юговані естрогени та SERM базедоксифен для поєднання їхньої активності. Комбінована терапія застосовується для лікування помірних та тяжких вазомоторних симптомів, пов'язаних з менопаузою, профілактики постменопаузального остеопорозу, а також лікування симптомів дефіциту естрогенів у жінок у постменопаузі, які не перенесли гістеректомію. Така комбінація дозволяє скористатися перевагами естрогену щодо полегшення вазомоторних симптомів без естрогенної стимуляції ендометрію.
SERM також використовували у деяких трансгендерних пацієнтів в гормонозамісній терапії
ДГЕД — це центрально селективний, перорально активний пролік естрадіолу.
Доступні форми SERM доступні для використання у клінічній і ветеринарній практиці: НазваТоргова назваПоказанняПочаток реєстраціїПриміткиАнордринZi YunНегайна контрацепція1970-тіТільки в КНР в комбінації міфепристономБазедоксифенDuaveeПрофілактика остеопорозу2013В комбінації з кон'югованими естрогенамиБропарестролAcnestrolДерматологія. Лікування раку молочної залози1970-тіВикористання припиненоКломіфенClomidЖіноче безпліддя1967ЦикрофенілSexovidЖіноче безпліддя; Менопауза1970Використання припиненоЛазофоксифенFablynПрофілактика, лікування остеопорозу; Атрофія піхви2009Тільки у Литві та ПортугаліїОрмелоксифенSaheliГормональна контрацепція1991Тільки в ІндіїОспеміфенOsphenaДиспареунія через вагінальну атрофію2013РалоксифенEvistaПрофілактика і лікування остеопорозу; профілактика раку молочної залози1997ТамоксифенNolvadexЛікування раку молочної залози1978ТореміфенFarestonЛікування раку молочної залози1997
Фармакологія
Фармакодинаміка SERM є конкурентними частковими агоністами ER. Різні тканини мають різний ступінь чутливості до активності ендогенних естрогенів, тому SERM виробляють естрогенні або антиестрогенні ефекти залежно від досліджуваної тканини, а також від відсотка внутрішньої активності (IA) SERM. Прикладом SERM з високою IA і, отже, переважно естрогенною дією є хлоротріанізен, тоді як прикладом SERM з низькою IA і, отже, переважно антиестрогенною дією є етамокситрифетол. SERM, такі як кломіфен і тамоксифен, мають порівняно більш середні показники за своєю інсулінорезистентністю та балансом естрогенної та антиестрогенної активності. Ралоксифен — це SERM, який має більшу антиестрогенну дію, ніж тамоксифен; обидва є естрогенними в кістках, але ралоксифен є антиестрогенним у матці, тоді як тамоксифен є естрогенним у цій частині тіла.
Місце зв'язування
SERM діють на рецептор естрогену (ER), який є внутрішньоклітинним, ліганд-залежним активатором транскрипції та належить до родини ядерних рецепторів. Було ідентифіковано два різних підтипи ER: ERα та ERβ. ERα вважається основним середовищем, де сигнали естрогену трансдукуються на транскрипційному рівні, і є переважним ER у жіночому репродуктивному тракті та молочних залозах, тоді як ERβ знаходиться переважно в ендотеліальних клітинах судин, кістках та тканині чоловічої простати. Відомо, що концентрація ERα та ERβ у тканинах відрізняється під час розвитку, старіння або захворювання. Багато характеристик схожі між цими двома типами, такі як розмір (~600 та 530 амінокислот) та структура. ERα та ERβ мають приблизно 97 % ідентичності амінокислотної послідовності в ДНК-зв'язуючому домені та близько 56 % в ліганд-зв'язуючому домені. Основна відмінність ліганд-зв'язуючих доменів визначається Leu -384 та Met -421 в ERα, які замінюються Met-336 та Ile -373 відповідно в ERβ. Варіація більша на N-кінці між ERα та ERβ.
ДНК-зв'язуючий домен складається з двох субдоменів. Один з проксимальним блоком, який бере участь у розпізнаванні ДНК, тоді як інший містить дистальний блок, відповідальний за димеризацію ДНК-залежного ДНК-зв'язуючого домену. Послідовність проксимального блоку ідентична між ERα та ERβ, що вказує на подібну специфічність та спорідненість між двома підгрупами. Глобулярні білки ДНК-зв'язуючого домену містять вісім цистеїнів і дозволяють тетраедричну координацію двох іонів цинку. Ця координація робить можливим зв'язування ЕР з елементами відповіді на естроген. Ліганд-зв'язуючий домен являє собою глобулярну тришарову структуру, що складається з 11 спіралей і містить кишеню для природного або синтетичного ліганду. Факторами, що впливають на спорідненість зв'язування, є головним чином наявність фенольного фрагмента, розмір і форма молекули, подвійні зв'язки та гідрофобність.
Диференціальне позиціонування спіралі 12 активуючої функції 2 (AF-2) у ліганд-зв'язуючому домені зв'язаним лігандом визначає, чи має ліганд агоністичний та антагоністичний ефект. У рецепторах, пов'язаних з агоністом, спіраль 12 розташована поруч зі спіралями 3 та 5. Спіралі 3, 5 та 12 разом утворюють поверхню зв'язування для мотиву NR-боксу, що міститься в коактиваторах з канонічною послідовністю LXXLL (де L являє собою лейцин або ізолейцин, а X — будь-яку амінокислоту). Нелігандовані (апо) рецептори або рецептори, зв'язані з антагоністичними лігандами, відвертають спіраль 12 від поверхні, що зв'язує LXXLL, що призводить до переважного зв'язування довгого мотиву, багатого на лейцин, LXXXIXXX(I/L), присутнього на корепресорах NCoR1 або SMRT. Крім того, деякі кофактори зв'язуються з ЕР через терміналі, сайт зв'язування з ДНК або інші сайти зв'язування. Таким чином, одна сполука може бути агоністом ЕР у тканині, багатій на коактиватори, але антагоністом ЕР у тканинах, багатих на корепресори.
Механізм дії
Естрогенні сполуки охоплюють широкий спектр дії, включаючи:
Повні агоністи (агоністи у всіх тканинах), такі як природний ендогенний гормон естрадіол. Змішані агоністи/антагоністи (агоністичні в одних тканинах і антагоністичні в інших), такі як тамоксифен (SERM). Чисті антагоністи (антагоністичні у всіх тканинах), такі як фулвестрант.
Відомо, що SERM стимулюють естрогенну дію в таких тканинах, як печінка, кістки та серцево-судинна система, але також відомо, що вони блокують дію естрогену там, де стимуляція небажана, наприклад, у грудях та матці. Ця агоністична або антагоністична активність викликає різноманітні структурні зміни рецепторів, що призводить до активації або репресії генів-мішеней естрогенів. SERM взаємодіють з рецепторами шляхом дифузії в клітини та зв'язування з субодиницями ERα або ERβ, що призводить до димеризації та структурних змін рецепторів. Це полегшує взаємодію SERM з елементами естроген-відповіді, що призводить до активації естроген-індукованих генів та опосередковує ефекти естрогену.
Унікальною особливістю SERM є їхня тканинно- та клітинно-селективна активність. З'являється все більше доказів того, що активність SERM головним чином визначається селективним залученням корепресорів та коактиваторів до генів-мішеней ER у певних типах тканин та клітин. SERM можуть впливати на стабільність білка-коактиватора, а також регулювати його активність шляхом посттрансляційних модифікацій, таких як фосфорилювання. Численні сигнальні шляхи росту, такі як HER2, PKC, PI3K та інші, знижуються у відповідь на лікування антиестрогенами. Коактиватор стероїдного рецептора 3 (SRC-3) фосфорилюється активованими кіназами, які також посилюють його коактиваторну активність, впливають на ріст клітин і зрештою сприяють розвитку лікарської стійкості.