Колаген IV – це тип колагену, який знаходиться переважно в базальній пластинці. C4-домен колагену IV на C-кінці не видаляється під час посттрансляційної обробки, і волокна з'єднуються "голова до голови", а не паралельно. Крім того, в кожному третьому залишку колагену IV відсутній звичайний гліцин, необхідний для щільної колагенової спіралі. Це робить загальне розташування нерегулярнішим із перегинами. Ці дві особливості призводять до формування колагену у вигляді шару, що відповідає формі базальної пластинки. Колаген IV присутній у всіх типах метазойних, для яких він слугував еволюційним трампліном до багатоклітинності.

З ним пов'язано шість людських генів:

COL4A1, COL4A2, COL4A3, COL4A4, COL4A5, COL4A6

Функція Колаген IV – це тип колагену, який відповідає за забезпечення каркаса для стабільності та збірки. Він також переважно міститься в позаклітинних базальних мембранах. Він сприяє адгезії, міграції, виживанню, розширенню та диференціації клітин.

Синтез Синтез починається збиранням специфічного тримера, коли три домени NC1 ініціюють молекулярні взаємодії між трьома α-ланцюгами. Далі тримеризація протомера відбувається від карбоксильного кінця, внаслідок чого формується повністю зібраний протомер. Наступний етап збирання — димеризація: два протомери колагену IV асоціюють через карбокситермінальні NC1‑тримери з утворенням NC1‑гексамера. Ці взаємодії формують ядро каркаса колагену IV. Каркас перетворюється на надструктуру колагену IV завдяки «кінець‑до‑кінця» та латеральним зв’язкам між протомерами колагену IV. Так формується молекула колагену. Нарешті, молекули колагену IV зв’язуються між собою, утворюючи складну білкову сітку.

Підсумовуючи, процес синтезу колагену відбувається переважно в фібробластах, які є спеціалізованими клітинами, основною функцією яких є синтез колагену. Синтез відбувається як внутрішньоклітинно, так і позаклітинно. Однак, якщо розглядати конкретно колаген IV, то він здебільшого синтезується позаклітинно.

Структура Домен C4 на C-кінці не видаляється в посттрансляційному процесі, і в результаті структура волокон з'єднана у форматі «голова до голови», а не паралельно. Також у кожному третьому амінокислотному залишку бракує гліцину, який відповідає за щільну колагенову спіраль, в результаті чого він буде більш гнучким і зігнутим, ніж інші типи колагену.

Відмінність від колагену I Найпоширенішим є колаген I, який становить 90% усього колагену. У високих кількостях він міститься у всіх шарах дерми, тоді як колаген IV знаходиться лише в базальній мембрані епідермального з'єднання. Незважаючи на їхнї відмінності, вони обидва сильно змінюються під час старіння або прогресування раку.

Клінічне значення Залежно від генетичних та негенетичних факторів, включаючи зміни в експресії генів, варіації сплайсингу, посттрансляційні модифікації та специфічну для ланцюга збірку певних α-ланцюгів, можуть бути уражені різні органи під час їхнього розвитку та в дорослому віці.

Колаген IV був предметом широких досліджень, починаючи від біохімічних аспектів і закінчуючи патологією та генетичними розладами. Це єдиний тип колагену, який кодується шістьма різними генами. Шість α-ланцюгів колагену IV можуть розпізнавати один одного з неймовірною специфічністю та збиратися в унікальні гетеротримери. Після секреції в позаклітинну мембрану ці молекули взаємодіють і далі, утворюючи вищі молекулярні організації. Тканинно-специфічним чином вони, разом з іншими білками, формують унікальні базальні мембрани. Завдяки взаємодії зі специфічними клітинними рецепторами, такими як інтегрини, мережі колагену IV базальної мембрани не тільки забезпечують структурну підтримку клітин і тканин, але й впливають на їх біологічну активність під час і після їх розвитку. Нові відкриття продовжують розкривати інформацію про генетичні мутації, біосинтез, молекулярну збірку та формування мережі колагену IV, і це підвищує розуміння його критичної ролі у здоров'ї та патології.

Синдром Гудпасчера Вважається, що альфа-3 субодиниця колагену IV (COL4A3) є антигеном, пов'язаним із синдромом Гудпасчера, при якому імунна система атакує базальні мембрани клубочків та альвеол після того, як антигенний сайт на альфа-3 субодиниці стає вільним через вплив навколишнього середовища.

Синдром Гудпасчера проявляється нефритичним синдромом та кровохарканням. Мікроскопічне дослідження біопсії ниркової тканини за допомогою імунофлуоресценції виявляє лінійні відкладення імуноглобуліну G. Це зазвичай ця патологія уражає молодих дорослих чоловіків.

Синдром Альпорта Мутації генів COL4A3, COL4A4 та/або COL4A5, що кодують колаген IV, призводять до синдрому Альпорта. Це спричиняє витончення та розщеплення базальної мембрани клубочків. Синдром може проявлятися як ізольована гематурія, сенсоневральна втрата слуху та порушення зору, і передається генетично аутосомно-домінантним, аутосомно-рецесивним або Х-зчепленим типом.

Захворювання печінки З відкладенням колагену IV пов'язані фіброз і цироз печінки. Концентрації колагену IV у сироватці крові корелюють з його рівнями у тканині печінки у пацієнтів з алкогольним захворюванням печінки та гепатитом С і знижуються після успішної терапії.

Синдром HANAC Мутації в екзонах 24 та 25 гена COL4A1 пов'язані з HANAC (аутосомно-домінантною спадковою ангіопатією з нефропатією, аневризмами та м'язовими судомами). Також було підтверджено, що мутації в гені COL4A1 зустрічаються у деяких пацієнтів з поренцефалією та шизенцефалією.

Вроджена катаракта У членів китайської родини було виявлено нову мутацію гена COL4A1, що кодує колаген IV, яка пов'язана з аутосомно-домінантною вродженою катарактою. Ця мутація не була виявлена у здорових членів родини або у 200 неспоріднених контрольних осіб. У цьому дослідженні аналіз послідовності підтвердив, що амінокислотний залишок Gly782 був висококонсервативним. Це повідомлення про нову мутацію в гені COL4A1 є першим повідомленням про несиндромальну аутосомно-домінантну вроджену катаракту, яке підкреслює важливу роль колагену IV у фізіологічних та оптичних властивостях кришталика.

Серцево-судинні захворювання Колаген IV є основним компонентом базальних мембран у різних тканинах (включаючи артерії).

Протягом останнього десятиліття дослідження неодноразово виявляли, що однонуклеотидні поліморфізми, розташовані в генах колагену COL4A1 та COL4A2, пов'язані з серцево-судинними захворюваннями, а локус 13q34, що містить ці гени, є одним зі 160 значущих локусів ризику розвитку ішемічної хвороби серця в масштабах усього геному. COL4A1 та COL4A2 кодують α1- та α2-ланцюги колагену IV. Це основний компонент базальних мембран у різних тканинах, включаючи артерії. Існують клінічні повідомлення, що пов'язують 13q34 з ішемічною хворобою серця, атеросклерозом та зміцненням артерій, отримані в експериментальних дослідженнях, заснованих на судинних клітинах та тканинах.

Крім того, в серцево-судинній сфері ділянки COL4A1 та COL4A2 на хромосомі 13q34 є високо реплікованим локусом ішемічної хвороби серця. У нормальній стінці артерій колаген IV пригнічує проліферацію гладком'язових клітин. Відповідно, було продемонстровано, що експресія колагену IV в гладком'язових клітинах судин людини регулюється як білком SMAD3, так і стимуляцією мРНК, опосередкованою TGFβ. Загалом, було зроблено висновок, що патогенез ішемічної хвороби серця може регулюватися генами COL4A1 та COL4A2.

Ракові клітини підшлункової залози Цей тип колагену може спричинити збільшення кількості ракових клітин підшлункової залози та здатний пригнічувати апоптоз через аутокринний вплив.

Ця дія забезпечує клітини раку підшлункової залози важливими сигналами для виживання.

Колаген IV експресується in vivo поблизу ракових клітин, утворюючи на поверхні ракових клітин структури, подібні до базальних мембран, які колокалізуються з рецепторами інтегринів. Взаємодія між колагеном IV, що виробляється раковою клітиною, та інтегринами на поверхні ракових клітин важлива для їх безперервного росту, підтримки мігруючого фенотипу та запобігання апоптозу.

Цинга Цинга — це дефіцит вітаміну С. Вона зустрічається рідко, зазвичай в країнах, що розвиваються, і здебільшого у немовлят, людей похилого віку та алкоголіків, тобто у всіх, хто може мати недостатнє споживання поживних речовин та порушення травлення.

Пацієнти можуть скаржитися на загальну втому, слабкість, погане загоєння ран, анемію та захворювання ясен. Клінічно одними з перших ознак цинги є перифолікулярний крововилив, при якому фолікули шкіри закупорюються кератином. Ці ділянки виглядають як синцеподібні плями навколо волосяних фолікулів. Також можуть бути ламкі волоски у формі гвинта.

Нестача аскорбінової кислоти призводить до епігенетичного гіперметилювання ДНК та пригнічує транскрипцію різних типів колагену, що міститься в шкірі, кровоносних судинах та тканинах.

Колаген-гібридизуючі пептиди Колаген, основний структурний компонент майже всіх тканин ссавців, зазнає значного протеолітичного ремоделювання під час стадій розвитку та різноманітних захворювань, що загрожують життю, таких як рак, інфаркт міокарда та фіброз. Хоча деградований колаген може бути важливим маркером пошкодження тканин, його важко виявити та визначити за допомогою звичайних інструментів. В результаті, колаген-гібридизуючий пептид специфічно гібридизується з деградованими, розгорнутими колагеновими ланцюгами, що може бути використано для візуалізації деградованого колагену та інформування про активність ремоделювання тканин у різних тканинах.

Мічений 5-карбоксифлуоресцеїном та біотином, колаген-гібридизуючий пептид може забезпечити пряму локалізацію та кількісну оцінку деградації колагену в ізольованих тканинах при патологічних станах, починаючи від остеоартриту та інфаркту міокарда до гломерулонефриту та легеневого фіброзу, а також у нормальних тканинах під час програм розвитку, пов'язаних з ембріональним формуванням кісток та старінням шкіри.

Загальна кореляція між рівнем ремоделювання колагену та кількістю денатурованого колагену в тканині показує, що пептидні зонди, що гібридизують колаген, можуть використовуватися для різних видів та типів колагену (включаючи колаген IV), забезпечуючи універсальний інструмент не лише для досліджень патології та біології розвитку, але й для діагностики захворювань за допомогою гістології.Також повідомлялося про аутосомно-рецесивну енцефалопатію, пов'язану з мутаціями в гені COL4A1.

Підвищене клубочкове та мезангіальне відкладення колагену IV відбувається при діабетичній нефропатії, а ступень його підвищення в сечі пов'язаний зі ступенем ураження нирок.

Див. також

Спонгін, варіант колагену IV, що зустрічається у деяких тварин

Примітки