Ендоморфін () — це природні опіоїдні нейропептиди, які вважаються центральними в механізмі знеболення. Вони були вперше описані в 1997 році Джеймсом Задіною, Аббою Кастіном та низкою інших дослідників. Два відомі ендоморфіни, ендоморфін-1 та ендоморфін-2 — це тетрапептиди, що складаються з амінокислотних послідовностей Tyr-Pro-Trp-Phe та Tyr-Pro-Phe-Phe відповідно. Ці послідовності згортаються в третинні структури з високою специфічністю та спорідненістю до μ-опіоатного рецептора, зв'язуючись міцно та виключно з ним. Зв'язані μ-опіатні рецептори зазвичай викликають гальмівний вплив на нейрональну активність. Ендоморфіноподібна імунореактивність існує в центральній та периферичній нервових системах, де ендоморфін-1, імовірно, зосереджений у головному мозку та верхній частині стовбура мозку, а ендоморфін-2 міститься переважно у спинному мозку та нижній частині стовбура мозку. Оскільки ендоморфіни активують μ-опіатний рецептор, який є цільовим рецептором морфіну та його похідних, ендоморфіни мають значний потенціал як анальгетики з меншими кількістю побічних ефектів та ризиком залежності.
Опіоїди та рецептори Ендоморфіни належать до опіоїдного класу нейропептидів (білкових нейромедіаторів). Опіоїди — це ліганди, що зв'язуються з опіоїдними рецепторами , серед яких є як ендогенні речовини, що утворюються в організмі, так і синтетичні молекули. До ендогенних опіоїдів належать ендорфіни, енкефаліни, динорфіни та ендоморфіни.
Транскрипція та трансляція генів, що кодують опіоїди, призводить до утворення пре-пропептидних опіоїдних попередників, які модифікуються в ендоплазматичному ретикулумі, перетворюючись на пропептидні опіоїдні попередники, переносяться до комплексу Ґольджі, та далі модифікуються в опіоїдний продукт. Точні пре-пропептидні попередники ендоморфінів не були ідентифіковані. Оскільки попередники ендоморфінів ніколи не були ідентифіковані, а механізми, за допомогою яких утворюються ендоморфіни, ніколи не були з'ясовані, статус ендоморфінів як ендогенних опіоїдних лігандів слід вважати припущенням.
Опіатні рецептори належать до родини G-білокспряжених рецепторів, і включають рецептори μ, κ, δ та ноцицептинорфанін-FQ. Хоча активація опіатних рецепторів ініціює різноманітні реакції, опіоїди зазвичай використовуються як депресанти, та широко використовуються та розробляються як анальгетики. Крім того, опіоїдна дисфункція пов'язана з шизофренією та аутизмом. Ендоморфіни демонструють високу селективність та спорідненість до μ-опіатного рецептора, який виконує функції знеболення та інтоксикації.
Структура Ендоморфін-1 та ендоморфін-2 є тетрапептидами, що складаються з чотирьох амінокислот. Ендоморфін-1 має амінокислотну послідовність Tyr-Pro-Trp-Phe, тоді як ендоморфін-2 має послідовність Tyr-Pro-Phe-Phe. Конкретні амінокислоти в цих послідовностях визначають згортання та результуючу поведінку цих молекул, а саме здатність зв'язуватися з μ-опіатними рецепторами.
Функція Ендоморфіни беруть участь у різноманітних функціях. Механічно вони зв'язуються з інгібіторними μ-опіатними G-білковими рецепторами, які діють на закриття кальцієвих іонних каналів та відкриття калієвих іонних каналів у мембранах зв'язаних нейронів. Усунення припливу кальцію та полегшення витоку іонів калію запобігає деполяризації нейронів, пригнічує генерацію потенціалів дії та пригнічує активність збуджуючих нейронів. В інших випадках зв'язування ендоморфінів викликає збудження, де активація фосфоліпази С та аденілілциклази ініціює збільшення концентрації іонів кальцію, клітинну деполяризацію та вивільнення норадреналіну та серотоніну.
Конкретні ролі ендоморфінів значною мірою залишаються невизначеними, та залежать від досліджуваного процесу. Опіоїдні системи впливають на фізіологічні процеси болю, винагороди та стресу. Вони також відіграють певну роль в імунних реакціях та функціях травної, дихальної, серцево-судинної та нейроендокринної систем.
Концентрація та результуючий ефект більшості нейромедіаторів, включаючи ендоморфіни, визначаються швидкістю синтезу та деградації. Деградація включає розщеплення функціональних молекул на дефектні конфігурації або частини, тим самим знижуючи загальну активність цього типу молекули. Фермент DPP IV розщеплює ендоморфін на неактивні частини, регулюючи таким чином активність ендоморфіну.
Розташування За допомогою радіоімунологічного аналізу та імуноцитохімії ендоморфіни були локалізовані в нервовій системі людини, мишей, щурів та мавп. Обидва тетрапептиди ендоморфіну поширені в неокортексі людини. Ендоморфін-1 можна знайти в гіпоталамусі та таламусі проміжного мозку, а також у стріатумі та латеральній перегородці кінцевого мозку. У задньому мозку більш поширені нейрони, що реагують на ендоморфін-1, ніж ті, що імунореактивні до ендоморфіну-2. Ендоморфін-2 переважно знаходиться в спинному мозку, зокрема в пресинаптичних закінченнях аферентних нейронів у ділянці заднього рогу. Було виявлено, що він колокалізований з кальцитоніном та з нейромедіатором, речовиною П, що передає біль. Ні ендоморфін-1, ні ендоморфін-2 не були виявлені в мигдалеподібному тілі чи гіпокампі.
Клінічне застосування Окрім ендоморфінів, на μ-опіатний рецептор впливають морфін та морфіноподібні опіати. Таким чином, ендоморфіни мають значний потенціал як анальгетики та замінники морфіну. Оцінка ендоморфінів як анальгетиків in vitro виявляє подібну реакцію до морфіну та інших опіатів, де толерантність до препарату призводить до залежності та звикання. Розвиваються також інші побічні ефекти, спільні для опіатів, такі як вазодилатація, пригнічення дихання, затримка сечі та шлунково-кишкові реакції. Однак побічні ефекти, спричинені ендоморфіном, дещо менш виражені, ніж побічні ефекти анальгетиків, похідних від морфіну, які використовуються найчастіше. Крім того, ендоморфіни потенційно мають потужніший анальгетичний ефект, ніж їхні аналоги, похідні від морфіну.
Незважаючи на їхню потенційну корисність як фармацевтичних засобів, низька проникність мембран та вразливість до ферментативної деградації ендоморфінів обмежують їх включення до складу ліків. Як результат, створюються аналоги ендоморфіну, які дозволяють транспортувати їх через гематоенцефалічний бар'єр, підвищують стабільність та зменшують побічні ефекти. Дві модифікації ендоморфіну, що вирішують ці проблеми, включають глікозилювання та ліпідацію. Глікозилювання додає вуглеводні групи до молекул ендоморфіну, дозволяючи їм проходити через мембрани через транспортери глюкози. Ліпідація додає ліпоамінокислоти або жирні кислоти до молекул ендоморфіну, збільшуючи гідрофобність і, отже, проникність молекул до мембран.
Примітки