Біологічна мережа — це метод представлення систем як складних наборів бінарних взаємодій або зв'язків між різними біологічними сутностями. Загалом, мережі або графи використовуються для фіксації зв'язків між сутностями або об'єктами. Мережу можна представити як матрицю N×N, де N — кількість вузлів, а записи якої показують, чи мають два вузли спільне ребро. Як правило, така матриця містить елементи 0 або 1, де 1 позначає наявність ребра. За потреби можна використовувати зважений граф, у якому кожному ребру присвоюється вага, що відображає ступінь релевантності або інтенсивності зв’язку між відповідними вузлами.
Історія мереж
Ще в 1736 році Леонард Ейлер проаналізував проблему реального світу, відому як Сім мостів Кеніґсберга, що заклало основу теорії графів. З 1930-х по 1950-ті роки розвивалося вивчення випадкових графів. В середині 1990-х років було виявлено, що багато різних типів «реальних» мереж мають структурні властивості, що зовсім відрізняються від випадкових мереж. Наприкінці 2000-х років безмасштабні та малосвітові мережі почали формувати появу системної біології, мережевої біології та мережевої медицини. У 2014 році методи теорії графів були використані Франком Еммертом-Штрайбом для аналізу біологічних мереж.
У 1980-х роках дослідники почали розглядати ДНК або геноми як динамічне сховище мовної системи з точними обчислювальними скінченними станами, представленими як скінченний автомат. Нещодавні дослідження складних систем також показали деяку далекосяжну спільність в організації інформації в проблемах біології, інформатики та фізики.
Мережі в біології
Мережі білок-білкової взаємодії
Білково-білкові мережі взаємодії (, PIN-и) представляють фізичні зв'язки між білками, присутніми в клітині, де білки є вузлами, а їхні взаємодії – неорієнтованими краями. Через їх неорієнтовану природу важко ідентифікувати всі білки, що беруть участь у взаємодії.
Білково-білкові взаємодії (, PPI) є важливими для клітинних процесів, а також є найбільш інтенсивно аналізованими мережами в біології. PPI можна виявити за допомогою різних експериментальних методів, серед яких дріжджова двогібридна система є поширеним методом для вивчення бінарних взаємодій. Нещодавно високопродуктивні дослідження з використанням мас-спектрометрії виявили великі набори білкових взаємодій.
Багато міжнародних ініціатив призвели до створення баз даних, що каталогізують експериментально визначені білок-білкові взаємодії. Серед них — Довідкова база даних білків людини, База даних взаємодіючих білків, База даних молекулярних взаємодій (MINT), IntAct, та BioGRID. Водночас було запропоновано низку обчислювальних методів для прогнозування таких взаємодій. FunCoup та STRING є прикладами баз даних, у яких білок-білкові взаємодії, отримані з різних типів доказів, агрегуються та надаються для публічного доступу.
Нещодавні дослідження вказали на збереження молекулярних мереж протягом глибокого еволюційного часу. Більше того, було виявлено, що білки з високим ступенем зв'язку, ймовірніше, є необхідними для виживання, ніж білки з меншим ступенем. Це спостереження свідчить про те, що загальний склад мережі (а не просто взаємодії між парами білків) є життєво важливим для загального функціонування організму.
Генні регуляторні мережі (мережі взаємодії між ДНК та білком)
Геном кодує тисячі генів, продукти яких (мРНК, білки) мають вирішальне значення для різних процесів життєдіяльності, таких як диференціація клітин, виживання клітин та метаболізм. Гени виробляють такі продукти за допомогою процесу, який називається транскрипцією, що регулюється класом білків, які називаються транскрипційними факторами.
Наприклад, геном людини кодує майже 1500 ДНК-зв'язуючих транскрипційних факторів, що регулюють експресію понад 20 000 людських генів. Повний набір генних продуктів та взаємодії між ними утворюють генні регуляторні мережі (GRN). GRN регулюють рівні генних продуктів у клітині та своєю чергою клітинні процеси.
GRN представлені генами та транскрипційними факторами як вузлами, а зв’язки між ними як ребрами. Ці ребра є спрямованими, що відображає регуляторний вплив між двома вершинами. Наприклад, спрямоване ребро від гена A до гена B означає, що A регулює експресію B. Таким чином, такі спрямовані зв’язки можуть відображати як активацію регуляції генів, так і її пригнічення.
GRN зазвичай конструюються з використанням знань про регуляцію генів, доступних з баз даних, таких як Reactome та KEGG. Високопродуктивні технології вимірювання, такі як мікрочипи, RNA-Seq, ChIP-chip та ChIP-seq, дозволили накопичити великомасштабні транскриптомічні дані, які можуть допомогти в розумінні складних закономірностей регуляції генів.
Мережі коекспресії генів (мережі асоціації транскрипт-транскрипт) Мережі коекспресії генів можна сприймати як мережі асоціацій між змінними, що вимірюють кількість транскриптів. Ці мережі використовувалися для забезпечення системного біологічного аналізу даних мікрочипів ДНК, даних РНК-секвенування, даних мРНК тощо. Зважений аналіз мереж коекспресії генів широко використовується для ідентифікації модулів коекспресії та генів внутрішньомодулярних вузлів. Модулі коекспресії можуть відповідати типам клітин або шляхам, тоді як високопов'язані внутрішньомодульні вузли можна інтерпретувати як представників відповідних модулів.
Хроматинові мережі ДНК-ДНК
Усередині ядра ДНК постійно перебуває в русі. Постійні дії, такі як згортання геному та екструзія когезину, змінюють форму геному в режимі реального часу. Просторове розташування ниток хроматину відносно один одного відіграє важливу роль в активації або пригніченні певних генів. ДНК-ДНК хроматинові мережі допомагають біологам зрозуміти ці взаємодії, аналізуючи спільні риси між різними локусами.
Розмір мережі може суттєво варіюватися — від кількох генів до тисяч, тому мережевий аналіз є важливим інструментом для розуміння взаємозв’язків між різними ділянками геному. Наприклад, аналіз просторово зближених локусів у ядерній організації за допомогою картування архітектури геному (GAM) може бути використаний для побудови мережі локусів, у якій ребра відображають високий рівень просторової асоціації між геномними регіонами.
У таких мережах ваги ребер зазвичай відображають частоту або інтенсивність взаємодії між локусами. Побудова мережі може також включати фільтрацію або застосування порогових значень, щоб залишити лише найсильніші взаємодії. Це може реалізовуватися через відсікання певних генних локусів, використання квартильних порогів близькості або критеріїв експресії, що дозволяє зменшити рівень шуму та виділити біологічно значущі зв’язки для подальшої інтерпретації.
Перший графік зображує розташування області Hist1 геному миші mm9, великого кластера генів, що кодують реплікаційно-залежні гістони. Організація генів гістонів у цьому кластері виявилася практично ідентичною організації області Hist1 людини. Дані, використані для розробки цього мережевого графіка, були виявлені за допомогою GAM. Кожен вузол на графіку представляє геномний локус у геномі миші. Ребра між вузлами представляють нерівноважність зчеплення між пов'язаними вузлами, більшу за середнє значення по всіх 81 геномних вікнах. Початкові розташування вузлів на графіку були вибрані випадковим чином, але методологія вибору ребер перетворила графік на рудиментарне графічне представлення розташування геномних локусів по всій області Hist1.
Високопов'язані вузли в таких мережах взаємодії хроматину можна інтерпретувати як хаби та використовувати для визначення спільнот локусів, які частіше взаємодіють один з одним. Ці структури спільнот відображають модульну організацію, яка зазвичай спостерігається в біологічних та регуляторних мережахname="Topology and evolution of regulatory control networks">. У підходах на основі хабів вузли призначаються спільноті хаба, з яким вони мають найсильнішу взаємодію, часто з обмеженнями, щоб гарантувати, що кожен вузол належить лише до однієї спільноти.
Такі мережеві представлення тісно пов'язані з візуалізаціями теплових карт, де дані взаємодії відображаються у вигляді матриці (матриці суміжності), в якій кожна клітинка представляє силу взаємодії між двома локусами. Закономірності, що спостерігаються на теплових картах — зокрема щільні блоки високої взаємодії — часто відповідають спільнотам, виявленим у мережевому представленні. Такий підхід дозволяє поєднувати графове та матричне представлення організації хроматину. Подібне порівняння ілюструється на наведених нижче графіках, де теплову карту та мережеві візуалізації можна безпосередньо зіставити між собою.
Метаболічні мережі
Клітини розщеплюють їжу та поживні речовини на малі молекули, необхідні для клітинної обробки, за допомогою серії біохімічних реакцій. Ці біохімічні реакції каталізуються ферментами. Повний набір усіх цих біохімічних реакцій у всіх метаболічних шляхах являє собою метаболічну мережу. У метаболічній мережі малі молекули виконують роль вузлів, і вони можуть бути вуглеводами, ліпідами або амінокислотами. Реакції, які перетворюють ці малі молекули з однієї форми в іншу, представлені як ребра. Можна використовувати мережевий аналіз, щоб зробити висновок про те, як відбір впливає на метаболічні шляхи.
Сигнальні мережі
Сигнали передаються всередині клітин або між клітинами, формуючи складні сигнальні мережі, які мають ключове значення для організації тканин. Наприклад, сигнальний шлях MAPK/ERK передає інформацію від плазматичної мембрани до ядра через послідовність білок-білкових взаємодій, реакцій фосфорилювання та інших молекулярних подій. Сигнальні мережі зазвичай інтегрують мережі білок-білкової взаємодії, мережі генної регуляції та метаболічні мережі. Технології секвенування окремих клітин дозволяють витягувати міжклітинну сигналізацію, прикладом є NicheNet, який дозволяє моделювати міжклітинну комунікацію шляхом зв'язування лігандів з цільовими генами.
Нейронні мережі Складні взаємодії в мозку роблять його ідеальним кандидатом для застосування теорії мереж. Нейрони в мозку тісно пов'язані один з одним, і це призводить до наявності складних мереж у структурних та функціональних аспектах мозку. Наприклад, властивості мереж малого світу були продемонстровані у зв'язках між корковими ділянками мозку приматів або під час ковтання у людей. Це свідчить про те, що коркові ділянки мозку безпосередньо не взаємодіють одна з одною, але більшість ділянок можна досягти з усіх інших лише через кілька взаємодій.
Харчові мережі Усі організми пов'язані між собою через харчові взаємодії. Якщо вид їсть або їсть інший вид, вони пов'язані у складну харчову мережу взаємодії хижака та жертви. Стабільність цих взаємодій була давнім питанням в екології.
Тобто, якщо певних особин видалити, що станеться з мережею (тобто, чи руйнується вона, чи адаптується)?
Аналіз мережі може використовуватися для дослідження стабільності харчових мереж і для оцінювання того, чи певні структурні властивості роблять їх більш стійкими. Крім того, мережевий підхід дозволяє моделювати наслідки вибіркового видалення видів і визначати, як це вплине на загальну структуру та функціонування харчової мережі. Це особливо важливо, враховуючи потенційну втрату видів через глобальну зміну клімату.
Мережева медицина
Мережева медицина це нова галузь, яка застосовує принципи теорії мереж для розуміння молекулярних основ захворювань людини. Замість фокусування на окремих генах або білках, вона досліджує, як патологічні стани виникають унаслідок локальних змін у складних біологічних мережах, зокрема мережах білок-білкових взаємодій, генетичної регуляції та метаболічних шляхів. У цьому підході захворювання розглядаються як результат порушення специфічних «модулів захворювання», тобто груп взаємопов’язаних компонентів, чия колективна дисфункція сприяє розвитку патології.