Ацетилювання гістонів — це процес посттрансляційної модифікації (ПТМ) гістонів шляхом перенесення ацетильної групи з ацетил-КоА на конкретну ε-аміногрупу лізинового залишку гістону за допомогою гістонових ацетилтрансфераз. Деацетилювання гістонів (видалення ацетильної групи) здійснюється гістоновими деацетилазами.
Ацетилювання гістонів унаслідок конкуренції за ті самі залишки лізину перешкоджає їхньому метилюванню, убіквітинуванню, , , бутирилюванню, кротонілюванню та іншим модифікаціям.
Гетерохроматин характеризується низьким рівнем ацетилювання гістонів, тоді як еухроматин — високим рівнем ацетилювання H3ac і H4ac.
Окрім ацетилювання бічних ланцюгів лізину, для гістонів властиве N-α-ацетилювання серину. На відміну від оборотного ацетилювання лізинів у ядрі, яке регулює структуру та функції хроматину, це ацетилювання є необоротним, відбувається в цитоплазмі й тісно пов'язане із синтезом гістонів.
Розпізнавання ацетильованих гістонів Білки-зчитувачі (), що розпізнають ацетильовані залишки лізину, мають специфічні домени: (розпізнає сайти H2AKac, H2BKac, H3Kac та H4Kac), подвійний бромодомен (розпізнає диацетильовані сайти H3KacKac та H4KacKac), домен подвійного (специфічно зв'язується з сайтом H3Kac), подвійний (специфічно розпізнає сайт H3K56ac).
Основні сайти ацетилювання Ацетилювання лізинового залишку може відбуватися на сайтах K5 і K9 гістону H2A, на сайтах K5, K12, K15, K16, K20 і K120 гістону H2B, на сайтах K4, K9, K14, K18, K23, K27, K36 і K56 гістону H3, а також сайтах K5, K8, K12, K16, K20 і K91 гістону H4.
Функції
Ацетилювання гістонів змінює структуру хроматину та регулює експресію генів через регуляцію транскрипції та ремоделювання хроматину), що визначає перебіг таких біологічних процесів як реплікація ДНК, сигнальна трансдукція, аутофагія, диференціація та запальні реакції.
Роль у транскрипції Ацетилювання й метилювання лізинового залишку на N-кінцевому хвості гістонів є ПТМ, що найбільше впливають на експресію генів. Ацетилювання зазвичай сприяє активації транскрипції, оскільки нейтралізує позитивні заряди лізину та зменшує афінність гістонів до негативно зарядженої ДНК, тим самим змінюючи конформацію та стабільність нуклеосом. Цей процес полегшує доступ факторів транскрипції до промоторного регіону генів.
Деацетилювання гістонів призводить до відновлення позитивного заряду, конденсації хроматину, подальшого запобігання зв’язуванню факторів транскрипції і, отже, до інгібування транскрипційної активності генів. Деацетилювання гістонів не тільки змінює електростатичний заряд гістонових поверхонь, але й зумовлює формування сайтів зв'язування для конкретних репресорних протеїнів, що беруть участь у регуляції транскрипції. Вплив на транскрипцію залежить від сайту деацетилювання. Так, деацетилювання сайту H4K16ac може призвести до значної та глобальної репресії транскрипції, у той час як деацетилювання одного з сайтів H4K5ас, H4K8ас або H4K12ас не позначається на рівні транскрипції, і лише одночасне деацетилювання всіх даних сайтів призводить до її репресії.
Ацетилювання відбувається і на негістонових білках. В організмі людини ідентифіковано понад 4000 сайтів ацетилювання лізину на 1750 протеїнах. Сукупність усіх ацетильованих білків має назву «ацетилом».
Медичне значення Зміни глобальних рівнів ацетилювання гістонів H3 (H3Ac) та H4 (H4Ac) спостерігаються при різних онкологічних патологіях. Так суттєві відмінності у цих епігенетичних маркерах виявлені при порівнянні тканин (тип раку судинної оболонки ока) з незміненими тканинами.
Порушення балансу між ацетилюванням та деацетилюванням гістонів є однією з причин розвитку , таких як хвороба Гантінгтона, хвороба Альцгеймера, бічний аміотрофічний склероз.
Зміна рівня ацетилювання гістонів та дисрегуляція гістондеацетилаз залучені до розвитку патологій ендометрію, зокрема та ендометріозу.
Серед рідкісних захворювань мутації в генах ферментів, що ацетилюють гістони, призводять до розвитку .
Історія Ацетилювання гістонів уперше описано в 1964 році, однак ферменти, відповідальні за додавання та видалення цієї модифікації, були відкриті лише в 1996 році.
Див. також Гістоновий код Епігенетичний код
Примітки