Пріони (від — «білкові заразні частинки») — особливий клас інфекційних патогенів, суто білкових (тобто таких, що не містять нуклеїнових кислот), що спричиняють тяжкі захворювання центральної нервової системи у людей і ряду вищих тварин — пріонові хвороби, що, в свою чергу, входять до групи повільних інфекцій.
Пріони здатні збільшувати свою чисельність, використовуючи функції живих клітин (у цьому пріони схожі із вірусами).
Пріонний білок має аномальну тривимірну структуру і здатний прямо каталізувати структурне перетворення гомологічного йому нормального клітинного білка в собі подібний (пріоновий), приєднуючись до білка-мішені і змінюючи його конформацію. Як правило, пріонний стан білка характеризується переходом α-спіралей білка в β-складчатість.
Всі відомі пріонні захворювання у ссавців впливають на структуру мозку або інших нейронних тканин. Ці захворювання є прогресуючими, не мають відомих ефективних методів лікування і неминуче призводять до смерті. До 2015 року вважалося, що більшість пріонних захворювань спричиняються PrP, але згодом було встановлено зв'язок між пріонною формою альфа-синуклеїну та (MSA). Неправильно згорнуті білки також пов'язані з іншими нейродегенеративними захворюваннями, такими як хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона та бічний аміотрофічний склероз (БАС), що виникають і прогресують за механізмом, подібним до пріонного.
Історія У другій половині XX століття лікарі зіштовхнулися із незвичайним захворюванням людини — поступовим прогресуючим руйнуванням головного мозку, що відбувається у результаті загибелі нервових клітин. Це захворювання отримало назву губчастоподібна енцефалопатія великої рогатої худоби. Схожі прояви були відомі давно, але вони спостерігалися не в людини, а у тварин (скрепі овець), і довгий час між ними не знаходили достатнього обґрунтованого зв'язку.
Новий інтерес до їхнього вивчення виник в 1996 р., коли у Великій Британії з'явилася нова форма захворювання, що позначається як «новий варіант хвороби Кройцфельда-Якоба (nvCJD)».
Важливою подією було поширення «коров'ячого сказу», епідемія якого виникла у Великій Британії у 1992—1993 рр., а потім і в 2001 р., та охопила ще кілька європейських держав. Все ж, м'ясо корів було експортовано в багато країн. Захворювання пов'язують із використанням «пріонізованого» кісткового борошна в кормах і преміксах, що було виготовлено із туш померлих або хворих тварин, які можливо, і не мали явних ознак захворювання.
Шляхи перенесення фактора, який спричинює хворобу, механізми проникнення пріонів в організм і патогенез захворювання вивчені поки недостатньо.
У 1997 р. американському науковцю Стенлі Прузінеру була присуджена Нобелівська премія з фізіології або медицини за вивчення пріонів.
Властивості молекул
Пріонові білки ссавців не подібні до пріонового білка дріжджів по амінокислотній послідовності. Попри це, основні структурні особливості (формування амілоїдних волокон і їх висока специфічність, що перешкоджає передачі пріонів від одного виду організмів до іншого), у них спільні. Водночас, пріонний білок, що відповідає за коров'ячий сказ, має здатність передаватися від виду до виду.
Правий малюнок[де він?] — модель двох конформацій пріона; ліворуч відома, нормальна, конформація структури термінального ділянки C-terminal PrP Cдля відображення завантаження див. RCSB Protein Databank.
Молекулярні основи патогенезу
У ході досліджень мозкових тканин померлих від пріонних інфекцій тварин було показано, що пріони не містять нуклеїнових кислот, а являють собою білки. Одним із перших детально охарактеризованих пріонних білків став PrP (від англ. prion-relatedprotein або protease-resistantprotein) масою близько 35 к Да. Відомо, що PrP може існувати в двох конформаціях — «здоровій» — PrP C , яку він має в нормальних клітинах (C- від — «клітинний»), в якій переважають альфа-спіралі, і «патологічній» — PrP Sc , власне пріонній (Sc - від ), для якої характерна наявність великої кількості бета-тяжів. При потраплянні в здорову клітину, PrP Sc каталізує перехід клітинного PrP C у пріонну конформацію. Накопичення пріонного білка супроводжується його агрегацією, утворенням високовпорядкованих фібрил (амілоїду), що зрештою призводить до загибелі клітини. Пріони, що вивільнилися, мабуть, виявляються здатними проникати в сусідні клітини, також викликаючи їх зараження і загибель.
Функції білка PrP C у здоровій клітині поки що точно не визначені. У нормі білок PrP C асоційований із клітинною мембраною, глікозильований залишком сіалової кислоти. Він робить циклічні переходи всередину клітини і назад на поверхню в ході ендо — та екзоцитозу. Один такий цикл триває близько години. У ендоцитозному пухирці або на поверхні клітини молекула PrP C може розрізатися протеазами на дві приблизно рівні частини.
До кінця механізм спонтанного виникнення пріонних інфекцій не з'ясований. Вважається (але ще не повністю доведено), що пріони утворюються в результаті помилок у біосинтезі білків. Мутації генів, що кодують пріонний білок (PrP), помилки трансляції, процеси протеолізу — вважаються головними кандидатами на механізм виникнення пріонів.
Є дані, що дають підставу вважати, що пріони є не тільки інфекційними агентами, але й мають функції в нормальних біопроцесах. Так, наприклад, існує гіпотеза, що через пріони здійснюється механізм генетично обумовленого стохастичного старіння.
Класифікація Пріони ссавців — збудники губчастої енцефалопатії ICTVdb Code Захворювання Носій Назва пріона PrP ізоформа 90.001.0.01.001. Скрепі Вівці та кози Пріони скрепі OvPrP Sc 90.001.0.01.002. (ТЕН) Норки Пріони ТЕН MkPrP Sc 90.001.0.01.003. Хронічна хвороба виснаження (CWD) Олені та лосі CWD пріони MDePrP Sc 90.001.0.01.004. Губчаста енцефалопатія великої рогатої худоби (ГЕВРХ) Корови Пріони ГЕВРХ BovPrP Sc 90.001.0.01.005. (ГЕК) Кішки Пріони ГЕК FePrP Sc 90.001.0.01.006. (EUE) Ньяла та великий куду Пріони NyaPrP Sc 90.001.0.01.007. Куру Люди Пріони куру HuPrP Sc 90.001.0.01.008. Хвороба Кройцфельда — Якоба (ХКЯ) Люди Пріони ХКЯ HuPrP Sc (New) Variant Creutzfeldt-Jakob disease (vCJD, nvCJD) Люди VCJD пріони HuPrP Sc 90.001.0.01.009. Синдром Герстмана—Штройслера—Шейнкера (GSS) Люди GSS пріони HuPrP Sc 90.001.0.01.010. Фатальне сімейне безсоння (ФСБ) Люди Пріони ХСБ HuPrP Sc
Етіологія
Людина може заразитися пріонами, які містяться в їжі, оскільки вони не руйнуються ферментами травного тракту. Безперешкодно проникаючи через стінку тонкої кишки, вони зрештою потрапляють в центральну нервову систему. Так передається новий варіант хвороби Кройцфельда — Якоба (nvCJD), якою люди заражаються після вживання в їжу яловичини, які містить нервову тканину із голів худоби, яка хвора на бичачу губчасту енцефалопатію (BSE, коров'ячий сказ).
Пріони можуть проникати в організм і парентеральним шляхом. Були описані випадки зараження при внутрішньом'язовому введенні препаратів, виготовлених із людських гіпофізів (головним чином гормон росту для лікування карликовості), а також зараження мозку інструментами при нейрохірургічних операціях, оскільки пріони стійкі до термічних та хімічних методів стерилізації. Ця форма хвороби Крейтцфельдта-Якоба позначається як ятрогенна (1CJD).
Згідно із загальноприйнятих теорій, при досі нез'ясованих умовах, в організмі людини може відбутися спонтанна трансформація «потенційно» пріонного протеїну в «активну пріонову частинку». Так виникає так звана спорадична хвороба Кройтцфельда-Якоба (sCJD), вперше описана в 1920 р. незалежно один від одного Гансом Герхардом Кройцфельдом і Альфонсом Марією Якобом. Вважається, що спонтанне виникнення цієї хвороби пов'язане із фактом, що в нормі в людському організмі постійно виникає невелика кількість пріонів, які ефективно ліквідуються клітинним апаратом Гольджі. Порушення цієї здатності «самоочищення» клітин може призвести до підвищення рівня пріонів вище допустимої межі норми і до їхнього подальшого неконтрольованого поширення. Причиною виникнення спорадичної хвороби Кройцфельда-Якоба згідно з цією теорією є порушення функції апарату Гольджі в клітинах.
Особливу групу пріонових захворювань являють собою спадкові (вроджені) хвороби, спричинені мутацією гена пріонового протеїну, що робить його вразливішим до спонтанної зміни просторової конфігурації та перетворення у пріони. До цієї групи спадкових захворювань відноситься і спадкова форма хвороби Кройцфельда-Якоба (fCJD), яка спостерігається в ряді країн світу.
При пріонових патологіях найвища концентрація пріонів виявлена в нервовій тканині заражених людей. Значна кількість пріонів зустрічається в лімфатичній тканині. Наявність пріонів у біологічних рідинах, включаючи слину, поки що не була однозначно підтверджена. Якщо уявлення про постійне виникнення невеликої кількості пріонів правдиві, то можна припустити, що нові, чутливіші методи діагностики відкриють цю кількість пріонів, які розкидані по різних тканинах. У цьому випадку, однак, мова піде про «фізіологічні» рівні пріонів, які не являють собою ніякої загрози для людини.
Шляхи зараження
Дуже мало відомо про молекулярний характер пріонів, що спричинюють захворювання. Зараження може бути при потраплянні приблизно 100 000 молекул, які здебільшого створюють великі скупчення. Значення агрегації окремих молекул в асоціації для вірулентності пріонів поки що не відоме. Не можна виключити, що вірулентними є й окремі молекули пріонів. З деяких експериментів випливає, що для виникнення пріонів у тканині достатньо лише тимчасового контакту тканини з матеріалом, що містить пріони, і немає необхідності, щоб пріони були назавжди внесені в організм. Цей ризик є актуальним, наприклад, у зв'язку із використанням хірургічних інструментів, заражених пріонами. Процес трансформації «здорових» пріонних протеїнів у пріони може бути ініційований простим контактом здорових тканин із пріонами, зафіксованими на хірургічному інструменті.
Перебіг хвороби і поширення пріонів по організму залежить від типу пріона. Пріони відрізняються складом амінокислот, характерних для даного виду. Це визначається видовим геном пріонового протеїну, а також так званими посттрансляційними модифікаціями або ступенем глікозилювання базового білкового ланцюжка. Посттрансляційна модифікація значно впливає на характеристики пріонів і саме їй приписують різницю між так званими пріоновими родами. У випадку нового варіанту (nvCJD) був поки що описаний лише один вид пріона, схожий із пріонами худоби, зараженої бичачою губчастою енцефалопатією. Тому перебіг захворювання у людини і тварин, заражених новими варіантами, практично однаковий. У інших видів живих істот, однак, відомо багато пріонових родів. У овець описано приблизно два десятки таких родів, які не вірулентні для людини. Перебіг овечого пріонового захворювання, залежно від роду пріонів, — драматично відрізняється — від дуже швидкого, з практично раптовою загибеллю, до повільного, затяжного.
Нетипові випадки клінічного перебігу нового варіанту у худоби, зараженої бичачою губчастою енцефалопатією, які траплялися в Японії та Італії , наводять на думку про існування більшої кількості родів бичачих пріонів. Якщо б цей рід бичачих пріонів потрапив в організм людини, слід було б очікувати виникнення нового варіанту із симптомами і клінічним перебігом, відмінними від відомих випадків.
У пацієнтів, хворих на хворобу Кройцфельда-Якоба, пріони поширюються у нервовій системі, тканинах ока і лімфатичних тканинах, включаючи мигдалини, селезінку, а також у сліпій кишці. Найбільша кількість пріонів знаходиться в нервовій системі, а найменше — в лімфатичній тканині.
Поки що не зареєстровано жодного випадку перенесення нового варіанту хвороби Кройцфельда-Якоба (nvCJD) при медичному втручанні, що є, зрозуміло, гарною новиною. З іншого боку, фахівці попереджають про перебільшений оптимізм, перш за все в умовах Великої Британії, оскільки інкубаційний період може бути досить тривалим (від 5—8 місяців до 10—15 років).
Пріони та медичні інструменти