Коксиби (або селективні інгібітори ЦОГ-2) — група лікарських препаратів, які належать до класу нестероїдних протизапальних препаратівКоксибы — революция или эволюция? , та по хімічній структурі є похідними сульфонаміду. До препаратів групи коксибів належать целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб, парекоксиб, еторикоксиб, луміракоксиб та априкоксиб.
Історія створення
Розробка лікарських препаратів групи коксибів розпочалась після відкриття ізоформ циклооксигенази — ЦОГ-1 та ЦОГ-2, і препарати даної групи створювались для заміни неселективних нестероїдних протизапальних засобів, які інгібують обидві форми циклооксигенази, та викликають часті побічні ефекти з боку травної системи.Падение рофекоксиба Нестероидные противовоспалительные препараты: роль и место в современной ревматологической практике на основе данных доказательной медицины Дослідження і розробка цих препаратів проходили паралельно в Університеті Бригама Янга та Рочестерському університеті, в якому вперше запатентовані інгібітори ЦОГ-2.Патент US6048850A на «Method of inhibiting prostaglandin synthesis in a human host» - Google Patents Університет Бригама Янга продовжував дослідження коксибів разом із корпорацією «Monsanto», яка пізніше продала права на розробку першого препарата групи — целекоксибу — корпорації «Pfizer», що спричинило довготривалий судовий процес між корпорацією «Pfizer» та Університетом Бригама Янга. Перший препарат групи коксибів — целекоксиб — був уперше допущений до застосування в клінічні практиці в США 31 грудня 1998 року під торговою маркою «Целебрекс».http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.DrugDetails Другий препарат групи, рофекоксиб, розроблений паралельно в лабораторії компанії «Merck & Co» в США та вперше допущений до клінічного застосування FDA у травні 1999 року під торговельною маркою «Віокс» («Vioxx»).Merck Pulls Arthritis Drug Vioxx from Market Важные аспекты кардиоваскулярной безопасности современных противовоспалительных препаратов На початку XXI століття корпорація «Pfizer» розробила також вальдекоксиб та парекоксиб, компанія «Merck & Co» випустила на фармацевтичний ринок еторикоксибАркоксия (Эториксиб) — эффективный препарат для быстрого и длительного устранения боли и воспаления — теперь доступен и в Украине АРКОКСИЯ™ (эторикоксиб) — высокоэффективный препарат для быстрого и длительного устранения боли и воспаления. Теперь доступен и в Украине , а корпорація «Novartis» — луміракоксиб. Проводились дослідження ефективності рофекоксибу та целекоксибу, по застосуванні при хворобі Альцгеймера та інших нейродегенеративних захворюваннях, при сімейному поліпозі товстого кишечника, а також раку товстого кишечника.РОФЕКОКСИБ: быть или не быть? І саме під час тривалих (18 місяців) клінічних досліджень по застосуванні рофекоксибу при поліпозі товстого кишечнику (під назвою APPROVE) вперше виявлено побічні ефекти рофекоксибу з боку серцево-судинної системи. У іншому дослідженні під назвою VIGOR, у якому початково порівнювались гастротоксичність рофекоксибу та напроксену, поряд із нижчою гастротоксичністю рофекоксибу було виявлено вищу частоту інфаркту міокарду у групі хворих, яким призначався рофекоксиб. Це явище було початково розцінене, як викликане кардіопротективними властивостями напроксену.Коксибы в клинической практике: из века XX в век XXI Пізніше при інших дослідженнях, які проводились також у Канаді, Австралії, Великій Британії, встановлено вищий ризик серцевих та неврологічних подій (інсультів) при застосуванні рофекоксибу.Рофекоксиб: Рациональная фармакотерапия оправдана, контроль за безопасностью продолжается На думку деяких дослідників, рофекоксиб міг викликати від 88 до 140 тисяч ускладнень ІХС, 44% яких могли завершитися смертю хворих.Up to 140,000 heart attacks linked to Vioxx. Пізніше встановлено, що особливий ризик побічних кардіологічних ефектів мають хворі після перенесеного інфаркту міокардуПрием НПВС после инфаркта миокарда повышает риск осложнений и смерти , хворі після перенесеного аортокоронарного шунтування, усі хворі з важкими формами ІХС, а також хворі з епізодами коронаротромбозу або після перенесеного інсульту.Нестероидные противовоспалительные препараты: от коры и листьев ивы и мирта к коксибам При подальших дослідженнях також встановлено вищу кардіотоксичність рофекоксибу в порівнянні з диклофенаком, еторикоксибом та напроксеном (у цих дослідженнях найвищий ризик виникнення інсульту був при застосуванні ібупрофену), хоча при дослідженні не було встановлено повністю безпечних нестероїдних протизапальних препаратів для серцево-судинної системи.Метаанализ: большинство НПВП — кардиотоксичны Не всі дослідники погоджувалися із даними висновками про виняткову кардіотоксичність рофекоксибу, а часті кардіологічні побічні ефекти мотивувалися особливістю хімічної структури препарату та його селективністю до ЦОГ-2, що пов'язано із блокуванням синтезу ендотелієм кровоносних судин простацикліну, який виявляє захисний ефект для судин; а збільшення частоти побічних ефектів коксибів відзначалось у хворих із серйозною супутньою патологією, у яких є підвищений ризик утворення тромбозів. Під тиском звинувачень фірма «Merck & Co.» наприкінці 2004 року заявила про відкликання з фармацевтичного ринку рофекоксибу, та закликала зробити такий самий крок фірми, які виробляли генерики препарату. Цей крок було підтримано FDA та Європейським агентством з лікарських засобів, які відкликали ліцензію препарату.В Украину под видом лекарственных средств ввозится продукция, лечебный эффект которой не доказан Частина клінічних досліджень целекоксибу вказує на то, що він може призводити до збільшення ризику серцево-судинних ускладнень на 37%. Такі результати клінічних досліджень вимусили FDA внести до інструкцій по застосуванню усіх нестероїдних протизапальних препаратів (окрім низьких доз ацетилсаліцилової кислоти) ймовірність збільшення серцево-судинного ризику при застосуванні даної групи препаратів. Проте, незважаючи на наявність таких застережень і для інших нестероїдних протизапальних препаратів, із фармацевтичного ринку був відкликаний вальдекоксиб (але у зв'язку із частими важкими шкірними ускладненнями — синдромом Стівенса-Джонсона), та в більшості країн світу також і луміракоксиб (у зв'язку із потенційною можливістю розвитку важкої печінкової недостатності). Окрім цього, парекоксиб та еторикоксиб не допущені до застосування у США — країні, в якій вони були розроблені.Health Canada Endorsed Important Safety Information on Valdecoxib Tablets, A Selective Cyclo-oxygenase-2 (COX-2) Inhibitor Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug (NSAID), April 21, 2005 http://www.businesswire.com/news/home/20070427005368/en/Merck-Receives-Approvable-Letter-FDA-ARCOXIA-etoricoxib Merck Receives Non Approvable Letter from FDA for ARCOXIA® (etoricoxib) Arcoxia Approval Status Незважаючи на дані застереження, рофекоксиб продовжує застосовуватися у ряді країн світу, в тому числі в Україніhttps://compendium.com.ua/info/167698//denebol ; луміракоксиб застосовується в ряді країн Латинської Америки ; а парекоксиб та еторикоксиб успішно застосовуються у більшості країн світу (у тому числі в країнах Європейського Союзу). З даних препаратів лише целекоксиб продовжує широко застосовуватися в США у широкій клінічній практиці.
11 березня 2009 року , колишній керівник клініки анестезіології та гострого болю Університету Тафтса, заявив про підробку представниками фармацевтичних компаній результатів клінічних досліджень лікарських препаратів, серед яких називались целекоксиб (Целебрекс) та рофекоксиб (Віокс). Представники компанії «Merck & Co», як виробники рофекоксибу, ніяк не відреагували на звинувачення, відповіли на нього лише представники компанії «Pfizer» заявою, що компанія розчарована словами Скотта Ройбена, і компанія «Pfizer» завжди підтримувала його дослідження, коли він працював у медичному центрі з найвищою довірою та мав бездоганну репутацію вченого-дослідника.
Механізм дії Механізм дії коксибів, як і інших нестероїдних протизапальних препаратів, полягає у інгібуванні ферменту циклооксигенази, яка забезпечує перетворення арахідонової кислоти у простагландини, а також зниження вироблення тромбоксанів, що призводить до гальмування розвитку запального процесу, зменшення болю, а також може призводити до зниження температури тіла. Особливістю фармакологічних властивостей коксибів є те, що вони є селективними інгібіторами ізоформи циклооксигенази ЦОГ-2, яка утворюється виключно у вогнищах запалення.http://rheumatology.org.ua/blog/383/?print=1 Інші лікарські препарати, які до цього вважались селективними інгібіторами ЦОГ-2, а саме мелоксикам, німесулід, етодолак, набуметон, натепер вважаються переважними інгібіторами ЦОГ-2; тобто їх селективність до ЦОГ-2 є нижчою, ніж у коксибів. Активність коксибів саме до ізоформи ЦОГ-2 пояснюється особливістю структури активного центру ЦОГ-2 та молекули коксибів. Активний центр ЦОГ-2, на відміну від ЦОГ-1, має додаткову гідрофільну порожнину, яка пов'язана із заміною молекули ізолейцину на молекулу валіну в амінокислотній послідовності ферменту. У молекулах коксибів, натомість, є ригідний боковий ланцюг, який і дозволяє цим препаратам проникати всередину порожнини у молекулі ЦОГ-2, та взаємодіяти саме з цією ізоформою циклооксигенази.Целекоксиб — первый специфический ингибитор циклооксигеназы-2 Эторикоксиб в лечении ревматических заболеваний З групи коксибів найбільшу селективність до ЦОГ-2 серед усіх препаратів виявляє еторикоксиб, за різними даними, інгібуючи ЦОГ-2 у 106–344 рази сильніше, ніж ЦОГ-1.Эторикоксиб (Аркоксиа) в терапии болей в спине Саме відсутність впливу на ЦОГ-1 при застосуванні коксибів значно знижує ризик серйозних побічних ефектів з боку травної системи (у порівнянні з більшістю нестероїдних протизапальних засобів)ЦЕЛЕКОКСИБ: ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ВО ВТОРОМ ДЕСЯТИЛЕТИИ XXI ВЕКА Целекоксиб, эторикоксиб, мелоксикам и нимесулид: достоинства и недостатки , проте відсутність антитромботичної дії коксибів в свою чергу може призводити до більшого ризику побічних ефектів з боку серцево-судинної системи. Проте вищий ризик серцево-судинних ускладнень при застосуванні коксибів було доведено лише при застосуванні рофекоксибу, при застосуванні інших препаратів групи такої закономірності не виявлено. Коксиби мають не тільки периферичну, але й центральну дію, доре проникають у ЦНС та діють на таламічні рецептори.Целекоксиб при острой боли Окрім протизапальної та знеболювальної дії, існують експериментальні дані про пригнічення коксибами ангіонеогенезу та індукування апоптоз пухлинних клітин, і може застосовуватися для зменшення ризику розвитку раку товстого кишечника, у тому числі при сімейному поліпозі товстого кишечника, пухлинах головного мозкуСбалансированная аналгезия в онкологии: роль парекоксиба та раку підшлункової залози. Проводилися дослідження по використанню целекоксибу та рофекоксибу для лікування хвороби Альцгеймера та бічного аміотрофічного склерозу, але застосування целекоксибу при цих захворюваннях виявилось неефективним. Проте в експериментальному застосуванні целекоксибу при шизофренії, біполярному афективному розладі та депресивних розладах виявлено позитивний вплив препарату , який обумовлюється впливом целекоксибу на дегенеративні процеси в нервовій системі, пов'язаних із запальними процесами. Більшість коксибів погано розчиняються у воді, що зумовлює їх переважно пероральне застосування.http://compendium.com.ua/info/172755/merck-co/arkoksija-sup-sup-
Фармакокінетика